辣椒素受体在精神分裂症中的研究进展

何婷玉，王惠玲

(武汉大学人民医院精神卫生中心，武汉 430060)

精神分裂症是以阳性症状(幻觉、妄想等)、阴性症状(意志减退、情感迟钝、社交退缩等)及认知功能缺损为主要临床表现的异质性疾病，多起病于青少年[1]。目前，精神分裂症的诊断主要依据病史及临床表现，自从1950年第一个抗精神病药物(氯丙嗪)被偶然发现以来，几乎所有临床的抗精神病药物，包括经典抗精神病药物(氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利等)和第二代抗精神病药物(氯氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮等)均主要通过阻断多巴胺D2受体发挥作用[2]。抗精神病药物可改善大部分患者的阳性症状，但对阴性症状和认知功能疗效不佳，而后者对患者社会功能的影响更为显著。此外，抗精神病药物的常见不良反应(体重增加、运动障碍、镇静、导致月经不调等)常常严重影响患者的服药依从性[3]。近年来，辣椒素受体在中枢神经系统的作用受到广泛关注，它与精神分裂症的相关性研究越来越多，可能成为新的药物靶点，现对近年来国内外辣椒素受体在精神分裂症中的研究进展予以综述。

1 辣椒素受体的分子结构及表达分布

辣椒素受体因能被辣椒中提取的辣椒素激活而得名，也称为瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1)。辣椒素属于香草酸类化合物，也称为香草酸受体，属于瞬时感受器电位(transient receptor potential，TRP)通道的一员,也是TRP家族中研究最广泛的通道之一。哺乳动物TRP家族主要负责化学、温度和机械性等感觉的传入，分为TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP、TRPV 6个亚家族，均由含6个跨膜区的膜蛋白组成[4]。TRPV1是一种主要对钙离子有高通透性的配体门控非选择性阳离子通道，在鼠背根神经节中首次克隆出来，主要分布于初级传入感觉神经纤维末梢，尤其是无髓鞘的C类和部分少髓鞘的A类纤维中。TRPV1可被多种伤害性刺激[辣椒素、高热(>43 ℃)、低pH、香草酸、树脂毒素等]以及神经性炎性刺激(缓激肽、P物质、前列腺素、腺苷三磷酸、脂质过氧化物和神经生长因子等)激活，参与外周感觉神经元的神经性疼痛和炎症过程，故有以上神经纤维分布的组织均有TRPV1分布，如中枢神经系统(皮质、海马齿状回、基底神经节、小脑、中脑及嗅球、后脑等)、心脑血管、呼吸、消化和泌尿等系统[5-6]。TRPV1在体内分布广泛，参与众多生理和病理过程，目前在镇痛、降血压、治疗哮喘、诱导肿瘤细胞凋亡和治疗某些上皮细胞生长疾病等方面有望成为新的治疗靶点[5]。此外，TRPV1参与细胞因子释放、突触传递及突触可塑性等过程，调节神经元与胶质细胞的活动，被认为是中枢神经系统疾病极具吸引力的潜在治疗靶点。

2 辣椒素受体与精神分裂症的相关研究

2.1多巴胺机制 精神分裂症的多巴胺假说长久以来占据重要位置，该假说源自经典抗精神病药物的多巴胺受体拮抗作用，指出患者的阳性症状是由存在中脑边缘通路的多巴胺功能亢进和前额叶皮质的多巴胺功能降低导致[7]。中枢神经系统共有4条多巴胺通路，其中中脑-边缘系统与情绪、行为功能有关，中脑-皮质系统与认知、思想、推理能力等高级精神活动有关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统是目前相关抗精神病药物治疗的主要靶点，它们的多巴胺能神经元均起源于中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)，前者从VTA通往伏隔核、后者由VTA通往额叶皮质。对离体鼠脑切片的研究发现，辣椒素可以呈剂量依赖式地提高VTA多巴胺能神经元的放电率，并可被离子型谷氨酸受体拮抗剂抑制，表明辣椒素可通过增加谷氨酸能神经传递间接促进多巴胺能神经元的活动；此外，还观察到辣椒素作用下多巴胺能神经元爆发式放电现象，可见辣椒素不仅影响多巴胺能神经元的放电以调节神经递质的释放，还在突发事件下多巴胺能神经元放电模式转换中扮演重要角色[8]。在体动物实验中，辣椒素直接注射于VTA也可产生多巴胺能神经元放电改变，且伤害性鼠尾刺激也能通过激活VTA中的TRPV1通道调节多巴胺神经元的电活动，使伏隔核多巴胺的释放增加，表明急性应激可通过激活TRPV1改变多巴胺能神经元的功能[8]。精神分裂症的产生是遗传与环境因素共同作用的结果，外环境的急性应激和内环境的失调可能通过TRPV1介导多巴胺能神经元的异常活动导致精神症状的产生，但还需要进一步的研究证实该假设。

2.2内源性大麻素系统(endocannabinoid system，ECS) 大麻是世界范围公认的毒品之一，其主要的精神活性物质Δ9-四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol，THC)可引起与精神分裂症类似的急性精神病性症状和认知损害[9]。大麻也是最常被精神分裂症患者非法滥用的精神活性物质，使用大麻与精神分裂症患者精神症状恶化、复发、功能下降密切相关[9]。流行病学证据表明，使用大麻是发展为精神分裂症的重要环境危险因素，大量吸食大麻会使精神分裂症的患病风险增加[10]。除天然大麻素外，20世纪90年代初发现，体内也可以合成和分泌大麻素物质，称为ECS，该系统涉及复杂的情绪调节、奖励、认知和炎症、神经保护过程[11]。中枢神经系统内的ECS包括大麻素受体、内源性大麻素配体以及合成和降解内源性大麻素配体的各种酶[12]。已知的内源性大麻素受体有大麻素受体1型 (cannabinoid receptor type 1，CB1)和大麻素受体2型(cannabinoid receptor type 2，CB2)两种。两种主要的内源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺(arachidonic acid ethanolamine，AEA)和2-花生四烯酸甘油 (2-arachidonogly-cerol，2-AG)，前者是CB1的部分激动剂，后者是CB1和CB2的完全激动剂。AEA和2-AG均为逆向信使，由突触后膜释放而作用于突触前膜，抑制多种神经递质(如多巴胺、谷氨酸、γ氨基丁酸等)的释放。其他分子如花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyl dopamine，NADA)也可激活CB1，同时也是一种内源性TRPV1受体激动剂[13]。此外，内源性大麻素也能作用于TRPV1受体调节神经可塑性。

CB1在多巴胺能神经元密度较大的大脑区域(如额叶区、基底神经节、小脑、海马、杏仁核和黑质)中表达较高，内源性大麻素或外源性大麻素激活CB1可能导致与精神分裂症相关脑区的多巴胺能系统失调[14]。黑质-纹状体通路是另一条重要的多巴胺通道，主要与乙酰胆碱能神经元共同调节肌紧张和共济活动，黑质致密层的多巴胺神经元上大多有辣椒素受体的表达。NADA可通过激活黑质多巴胺能神经元突触前膜上的TRPV1受体来促进谷氨酸能递质传递，而在激活CB1时作用与之相反[15]。剔除小鼠多巴胺转运体基因，使其处于高多巴胺状态，纹状体中内源性大麻素显著减少，动物表现活动亢奋，选择性大麻素再摄取抑制剂会使这种自发运动亢奋趋于减弱[16]。但需要注意，特异性阻滞TRPV1通道会严重影响小鼠运动亢奋的恢复，表明内源性大麻素通过激活TRPV1通道激活，可提高对黑质多巴胺能神经元的谷氨酸能传递，参与行为活动的控制，而运动行为的紊乱也是精神分裂症的重要临床症状。

多项研究表明，刺激CB1和TRPV1通常在各种实验环境下产生相反的效果，包括细胞内Ca2+浓度的变化和在黑质致密部释放谷氨酸[15,17]。免疫组织化学研究发现，TRPV1和CB1在中枢神经系统许多区域的分布存在惊人的相似性，且在鼠脑海马的椎体神经元、背根神经节及浦肯野细胞、腹周导水管灰质等处发现TRPV1与CB1的大量共表达[18]。TRPV1和CB1有复杂的相互作用机制，TRPV1的激活导致细胞内Ca2+浓度增加，可能激活Ca2+依赖的N-酰基转移酶(N-acetyltransferase，NAT)，NAT控制AEA合成中的限速步骤，因此TRPV1的激活可能增加AEA的形成[19]。AEA又可以直接或间接激活TRPV1，高浓度AEA可直接激活TRPV1，而低浓度AEA可选择性激活CB1，激活CB1可导致共表达CB1和TRPV1通道的细胞中TRPV1通道的增强、抑制或脱敏。大麻诱发精神病发作的具体机制尚不清楚，目前认为，CB1、TRPV1和多巴胺能神经元之间的复杂联系与精神分裂症发病相关。

2.3TRPV1参与海马神经元可塑性 神经科学中，长期突触可塑性的主要表现形式是长时程增强(long-term potentiation，LTP)和长时程抑制(long-term depression，LTD)，两者被公认为是学习记忆活动细胞水平的生物学基础。最初的LTP在海马体中发现，随后在其他脑区(大脑皮质、小脑、杏仁核等)均被发现，故突触可塑性不仅参与调控学习记忆，在情绪、行为动机、药物成瘾等过程中都有重要作用[20]。ECS和TRPV1均参与调控神经可塑性。内源性大麻素通常作为逆行信使激活突触前CB1，并以短暂或持久的方式抑制递质释放。除典型作用机制外，内源性大麻素也通过作用于TRPV1以非逆行信号或自分泌形式调节突触传递和神经功能，它是中枢神经系统突触功能强大的调节器[21]。AEA是CB1的部分激动剂，也是TRPV1的完全激动剂，可以通过作用于TRPV1介导突触后LTD，此现象在伏隔核多巴胺D2受体阳性神经元、齿状回颗粒细胞、终纹床核中均有发现[22-24]。在海马齿状回的LTP诱导中，内源性配体激活TRPV1和CB1似乎形成拮抗效果，辣椒素受体激动剂显著增强海马组织中的LTP，而大麻素受体激动剂则与之相反[19]。另外，Marsch等[25]的研究发现，剔除TRPV1基因小鼠获取和表达恐惧记忆的能力下降，而野生型小鼠的TRPV1介导的焦虑、恐惧行为可促进诱导背海马体中的LTP。Bannazadeh等[26]的研究进一步证实，TRPV1参与不同形式的学习和记忆。

2.4体温调节机制 精神分裂症患者普遍存在体温调节异常，包括不同的基线温度、日变化异常及对冷热应激的反馈代偿能力受损[27]。体温的调节涉及非常复杂的中枢和外周调控机制，中枢神经系统中下丘脑视前区和中脑多巴胺系统的作用至关重要。TRPV1是热敏离子通道，具有检测环境温度、保持正常体温的能力[28]。有研究发现，重复给予小鼠辣椒素使TRPV1受体脱敏能引起对热应激的调节失常，视前区注射辣椒素会引起体温降低并增加该部位神经元谷氨酸能兴奋性突触后电流和氨基丁酸能抑制性突触后电流的释放，可见精神分裂症患者的TRPV1通道功能可能存在异常[29]。

2.5感觉过程 精神分裂症及其亲属对疼痛敏感性较正常人群低，且对烟酸和烟酸甲酯的灼热反应减弱[30]。疼痛是一种感觉和情绪反应，其生理成分为伤害感受，外周神经系统传入神经元上的TRPV1受体能被高热、神经性炎症等伤害性刺激激活，并将其上行传导至中枢神经系统感知为疼痛、瘙痒、灼热等。传入神经元上TRPV1受体的异常可能参与精神分裂症的发病。有相关发育神经科学的研究显示，初生小鼠躯体感觉剥夺会导致脑体感皮质对应区的突触密度降低，而精神分裂症也可以见到皮质突触密度和神经纤维减少[31]。Newson等[32]运用辣椒素处理新生大鼠使其传入神经元永久性大量丧失TRPV1受体表达的特性处理大鼠，5～7周观察到大鼠在新环境中运动增多、雄性大鼠脑重量下降，大鼠的海马及脑冠状面截面积、皮质厚度下降，部分区域脑皮质神经元密度增加，这与精神分裂症死后脑病理学改变相似，且变化持续到成年期(12周)，在16～18周的老年大鼠中变化有所减少。研究还发现，辣椒素处理后大鼠对烟酸甲酯和前列腺素D2的皮肤血浆外渗反应减少，而精神分裂症患者对烟酸和烟酸甲酯的反应减弱正是由前列腺素D2介导[32]。Petrovszki等[33]使用辣椒素使幼鼠TRPV1通道脱敏，也观察到幼鼠体温调节能力受损和学习能力减退等精神分裂症相关功能的持续变化。综上所述，TRPV1通道可能与脑的神经发育有关，并可引起与精神分裂症发生有关的脑结构、脑功能的改变。

2.6TRPV1与神经炎症 外部应激源与内在易感性之间的相互作用是精神分裂症最为熟悉的病因解释之一。然而，来自遗传学、临床前研究、流行病学和影像学的一系列新证据对精神分裂症的可能机制有了新的了解，提示小胶质细胞是关键的潜在中介之一[34]。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，在炎症反应中起中心作用，同时还参与突触修剪和神经元重塑。除免疫和创伤刺激外，心理压力的反应也可导致小胶质细胞的激活[35]。小胶质细胞过度激活可能导致突触过度修剪和皮质灰质丢失，其介导的对压力敏感区域(如前额叶皮质和海马)的损伤可能直接导致认知和阴性症状，并可解释与该障碍相关的一些大脑结构变化[36]。神经炎症是维持大脑组织稳态的非常复杂而重要的过程，TRPV1作为一种配体门控的非选择性阳离子通道，在神经免疫轴上广泛表达，可通过调节神经元和非神经元的活动来调节中枢免疫系统[37]。有证据表明，TRPV1可在胶质细胞中表达，特别是在小胶质细胞和星形胶质细胞[38]。TRPV1促进Na+和Ca2+的流入、钙池操纵的Ca2+进入和胶质细胞膜去极化，故可直接影响胶质细胞反应，如形态学变化、增殖、迁移、噬菌活性、炎性细胞因子和活性氧的分泌等[38]。目前研究已证实，TRPV1在胶质细胞的激活以及相关神经免疫疾病中扮演重要角色，支持了TRPV1可能代表神经免疫轴的潜在治疗靶点的假设[37]。

3 小 结

TRPV1是近年来中枢神经系统研究的热门离子通道，参与神经突触可塑性、神经递质传导、神经炎性介质释放等多种神经元及神经胶质细胞的活动，在脑卒中、帕金森病、癫痫等神经系统疾病及焦虑、精神分裂症等精神疾病中的研究越来越被重视并已取得一些进展。在精神分裂症的研究中，目前，已有诸多TRPV1与其发病相关的研究证据，特别是TRPV1与ECS的相互作用。既往已有大量关于CB1与精神分裂症的研究，但同样作为ECS家族成员的TRPV1与精神分裂症的关系同样密切，但较少对其与CB1结合进行深入研究，未来这方面进一步的研究进展将增加人们对精神分裂症的理解，并为进一步的药物研究提供新的靶点。