支气管热成形术治疗难治性哮喘的疗效与安全性的Meta分析

江训盛，董必文，张子龙

哮喘是一种反复发作的慢性气道炎性疾病，全球发病率为1%～18%［1］。大部分哮喘患者经过规范的药物治疗后能够得到有效缓解，5%～10%的哮喘患者治疗效果不佳，急性发作就诊率及住院率为轻中度哮喘的15倍左右，占用了哮喘治疗资源的50%左右［2］，且哮喘的发作愈频繁，肺功能下降愈明显，重症哮喘发作率较高［3］。支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）是在常规治疗基础上辅助治疗难治性哮喘的全新非药物性治疗方法［4］。2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将BT用于治疗18岁以上、应用吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂仍无法有效控制症状的重度难治性哮喘患者；2011年，欧洲批准了BT的临床应用；2013年，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准将该技术应用于临床［5］。为了解BT在治疗难治性哮喘的疗效与安全性，寻求更多循证医学证据，本研究通过对国内外关于BT治疗难治性哮喘患者的疗效与安全性进行Meta分析，以期为难治性哮喘患者选择新的治疗方法提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为符合全球哮喘防治创议（GINA）指南中的哮喘诊断标准［6］，年龄18～65岁，可接受且耐受支气管镜检查，临床医生根据气流受限的客观证据所确诊的难治性哮喘患者；（2）对照组采用常规治疗，治疗组在常规治疗基础上至少接受1次BT；（3）观察指标包括有效性〔第1秒用力呼气末容积占预计值百分比（FEV1%）、呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）、哮喘生命质量问卷（Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ）评分、哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire，ACQ）评分、急救药物使用次数、无症状时间（随访1年内）〕、安全性（治疗后1、5年的呼吸道不良反应住院次数）；（4）研究类型为随机对照试验（RCT）；（5）语种限制为中、英文；（6）对于重复发表文献，纳入质量更好、信息更全面或研究周期长的文献。排除标准：（1）无法获取全文；（2）研究对象总例数＜20例；（3）综述、评论、动物实验等；（4）试验设计、实施有缺陷；（5）Jadad评分［7］＜4分。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、ClinicalTrials.gov、中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文数据库，并通过人工检索所有文献的参考文献进行核对补充，检索时间为建库至2017年2月。采用AND和OR的检索逻辑，检索语种限定为中、英文，以“bronchial thermoplasty”“thermopl asty”“asthma”“bronchial asthma”等为英文检索词，以“支气管热成形术”“哮喘”“支气管哮喘”等为中文检索词。

1.3 数据提取 由两名评价员依据纳入与排除标准对文献进行独立评价，逐一初步筛选文献，再交叉核对筛选结果，如有分歧通过讨论决定，制定详细的文献登记表，提取文献相关数据，主要提取的数据包括：第一作者、发表时间、研究设计、例数、疾病程度、年龄、干预措施、随访时间、结局。

1.4 质量评价 质量评价由两位作者独立完成，如有分歧通过讨论决定。采用Cochrane协作网评价偏倚风险工具［8］进行评估，包括随机方法、分配隐藏、盲法、选择性报道偏倚、其他偏倚、数据是否完整。采用Jadad改良的评分标准［7］评价纳入研究的偏倚风险，其中，0～4分为低质量，5～9分为高质量。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示，计量资料采用加权均数差（WMD）及其95%CI表示。采用Q检验及I2值对纳入研究的结果进行异质性分析，若P＞0.10且I2＜50%时，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若P≤0.10且I2≥50%时，表示各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及文献特征 根据检索策略初检得到英文文献208篇、中文文献43篇，排除重复文献后获得53篇英文文献，阅读题目和摘要后获得17篇文献，阅读全文后，最终纳入8篇英文RCT［9-16］。其中，参考文献［10］、［12］、［14］分别是参考文献［9］、［11］、［13］的后期随访报告，共纳入5项研究，8篇文献。文献筛选流程及结果见图1，纳入文献基本特征见表1。

2.2 质量评估 纳入研究均采用随机盲法进行分组，2项研究［9-12］分配隐藏清楚，3项研究［9-14］数据较完整、无选择性报道偏倚。2项研究［15-16］的Jadad评分为4分，1项研究［9-10］的Jadad评分为5分，1项研究［13-14］的Jadad评分为6分，1项研究［11-12］的Jadad评分为7分。纳入研究质量较高，偏倚风险评估结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FEV1% 3项研究［9-14］报道了FEV1%，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.39），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，BT治疗后1年与5年患者FEV1%比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.75，95%CI（-3.36，1.85），P=0.57，见图2〕。

2.3.2 PEF 5 篇文献［9，11，13，15-16］报道了 PEF，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.54），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，BT组PEF高于对照组，差异有统计学意义〔WMD=23.98，95%CI（15.12，32.83），P＜0.000 01，见图3〕。

2.3.3 AQLQ 评分 5 篇文献［9，11，13，15-16］报道了 AQLQ 评分，各研究间有统计学异质性（I2=54%，P=0.07），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，BT组AQLQ评分高于对照组，差异有统计学意义〔WMD=0.52，95%CI（0.25，0.78），P=0.000 2，见图4〕。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included RCT

2.3.4 ACQ 评分 5 篇文献［9，11，13，15-16］报道了 ACQ 评分，各研究间有统计学异质性（I2=73%，P=0.005），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，BT组ACQ评分高于对照组，差异有统计学意义〔WMD=-0.52，95%CI（-0.84，-0.20），P=0.002，见图5〕。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of RCT enrollment

表2 纳入文献的偏倚风险评估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included RCT

2.3.5 急救药物使用次数 3篇文献［9，13，16］报道了急救药物使用次数，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.56），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组急救药物使用次数比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.28，95%CI（-3.42，2.85），P=0.86，见图6〕。

2.3.6 无症状时间 3篇文献［13，15-16］报道了无症状时间，各研究间无统计学异质性（I2=29%，P=0.24），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，BT组无症状时间长于对照组，差异有统计学意义〔WMD=23.63，95%CI（14.92，32.33），P＜0.000 01，见图 7〕。

图2 BT治疗后1年与5年FEV1%比较的森林图Figure 2 Forest plot of the FEV1% predicted of RA patients with 1-year BT treatment versus that of those with 5-year BT treatment

图3 BT组和对照组PEF比较的森林图Figure 3 Forest plot of the PEF of BT-treated group versus that of the control group

图4 BT组和对照组AQLQ评分比较的森林图Figure 4 Forest plot of the AQLQ score of BT-treated group versus that of the control group

图5 BT组和对照组ACQ评分比较的森林图Figure 5 Forest plot of the ACQ score of BT-treated group versus that of the control group

2.3.7 呼吸道不良反应住院率 3篇文献［9，13，16］报道了治疗后1年呼吸道不良反应住院率，各研究间无统计学异质性（I2=25%，P=0.26），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，BT组治疗后1年呼吸道不良反应住院率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=3.16，95%CI（1.12，8.93），P=0.03，见图8〕。3项研究［9-14］报道了治疗后1年与5年呼吸道不良反应住院率，各文献间无统计学异质性（I2=46%，P=0.16），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，BT治疗后1年与5年患者呼吸道不良反应住院率比较，差异无统计学意义〔OR=1.51，95%CI（0.68，3.38），P=0.31，见图 9〕。

3 讨论

哮喘是呼吸系统常见的慢性气道炎性疾病之一，临床上治疗哮喘目前仍采取常规药物疗法，常规药物主要BAOK 吸入激素、长效β-受体激动剂、抗胆碱能药物、白三烯受体调节剂、抗IgE抗体、抗白介素（IL）-5抗体及抗IL-13抗体等，规律用药常能起到控制哮喘、减少急性发作的目的，但仍有5%～10%的哮喘患者不能得到有效控制［1］。难治性哮喘经常规治疗效果不佳，发病机制更为复杂，主要由于气道炎症的持续存在、气道壁的重塑、遗传因素、糖皮质激素抵抗等诸多因素，该患者可能需要长期服用大剂量激素，以达到最佳的控制状态。BT主要治疗因药物治疗无效或者疗效差的难治性哮喘，通过射频消融去除增生的气道壁平滑肌，降低气道的高反应性，使狭窄的气道恢复通畅［5］。

图6 BT组和对照组急救药物使用次数比较的森林图Figure 6 Forest plot of receiving emergency drug therapy in BT-treated group versus that of the control group

图7 BT组和对照组无症状时间比较的森林图Figure 7 Forest plot of the asymptomatic duration in BT-treated group versus that of the control group

图8 治疗后1年BT组和对照组呼吸道不良反应住院率比较的森林图Figure 8 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events during a 1-year treatment period in BT-treated group versus that of the control group

图9 BT治疗后1年和5年呼吸道不良反应住院率比较的森林图Figure 9 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events 1-year and 5-year treatment after BT treatment

本研究结果显示，BT治疗组患者的健康生活状况较对照组改善，PEF高于对照组，治疗后1年患者的ACQ评分及AQLQ评分改善，无症状时间较对照组明显增多，治疗5年后的FEV1%、呼吸道不良反应住院率与治疗1年后相比无明显变化，与其他Meta分析［17］结果较为一致。但由于本研究纳入研究的临床信息不全，且文献量较少，患者例数差别较大，难以对BT的远期不良反应进行有效评估。本研究结果显示，BT治疗的安全性较好，主要以近期不良反应为主，表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰及肺不张等，还可出现某些不典型症状如发热、头痛及声音嘶哑等［9-13］，一般7 d内均可好转；纳入研究均未报道手术致死性事件及术后长期并发症；高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）均未发现术后支气管扩张、气道狭窄或者明显气道损伤［12-14］。国内研究发现，BT治疗哮喘患者术后3周内不良反应包括咳嗽、咳痰、PEF短暂下降等，与国外研究［9-16］基本相符。其他罕见不良反应包括痰栓形成、痰中带血、胸痛等，一般在术后3周后可自行或经治疗后好转［18］。曾有报道显示，术后1周发生肺脓肿［19］及阻塞引起肺不张［20］。

农英等［21］通过对12例重度哮喘患者进行BT治疗，发现治疗后重度哮喘的急性发作次数、急性发作住院率、口服激素剂量均较术前1年明显下降，本研究结果与之较一致。研究发现，BT治疗术后6个月，患者AQLQ评分、急性发作频率及无症状时间较术前均有明显改善，术后6个月患者PEF变异率、吸入糖皮质激素剂量及口服糖皮质激素剂量较术前亦有明显改善［22］。但是术后ACQ-6评分、ACT评分、PEF、用力呼气量占预计值百分比（FVC%）、FEV1%等与术前比较，差异均无统计学意义［23］。

虽然，BT可有效改善难治性哮喘患者的症状，且长期安全性较可，但操作较为复杂，要求具备丰富的支气管镜操作经验和专业技能，能够识别可进行BT的气道，并保证对其进行较合适的处理。哮喘主要表现为小气道病变和气道阻塞，吸入性药物治疗不佳与难治性哮喘显著相关。BT并不能作用于远端小气道，且气道炎症及黏液高分泌状态仍存在，故BT仍不可完全取代药物治疗。由于BT的局限性且专业技术要求高，同时由于国内研究中纳入的患者样本量较少且均为病例对照研究，故仍需更多的大样本、多中心的RCT来明确BT在治疗我国哮喘患者的安全性与疗效，严格筛选适应证，预防并发症，严格按操作规范进行，从而为临床治疗难治性哮喘提供新的治疗方法。

作者贡献：江训盛、张子龙进行文章的构思与设计，文献/资料整理，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；江训盛、董必文进行文章的可行性分析，文献/资料收集；江训盛撰写论文；董必文、张子龙进行论文的修订。

本文无利益冲突。