非选择性β受体阻滞剂对肝硬化合并食管-胃底静脉曲张患者血流动力学及肝肾综合征发生情况的影响

武瑞，刘春涛，武静，田洪飞，傅晓晴，刘寿荣

肝硬化是慢性肝炎的发展结果，肝组织病理学表现为弥漫性肝纤维化及结节形成，其中代偿性肝硬化指早期肝硬化，一般属Child-Pugh评分（CPS）［1］A级；失代偿性肝硬化指中晚期肝硬化，一般属CPS B、C级，患者可出现腹腔积液、肝性脑病及门脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）已被证明能通过抑制儿茶酚胺与β1、β2受体结合，降低心排血量和内脏血管收缩，从而降低肝门静脉压力［2］。

目前各大指南均推荐NSBBs作为食管静脉曲张破裂出血和再出血的首选治疗药物［3-5］，其是肝硬化治疗中应用最广泛的药物，甚至被称为“肝病中的阿司匹林”。然而近年来NSBBs的作用似乎发生了改变［2］。虽然早在1981年，NSBBs对食管静脉曲张破裂出血的治疗效果就已确定［6］，但近年来，KURT［7］研究证实了NSBBs对肝硬化难治性腹腔积液患者存在有害影响，进而引发了是否对这类患者应用NSBBs的激烈辩论。KRAG等［8］提出的窗口假说认同上述观点，这意味着存在NSBBs的治疗窗口，且这种窗口在肝硬化的自然进展过程中关闭较晚。

肝硬化晚期容易发生细菌感染，这与全身血流动力学的巨大变化密切相关，而感染发生后，又会造成外周血管的收缩反应性损伤和为了保证充足的器官灌注而持续增长的心排血量［8-10］。然而，高动力循环、心脏补偿储备逐渐减小会造成机体急性循环高压的自适应机制，易发生自发性细菌性腹膜炎（SBP）。而SBP的进展与门静脉和系统血流动力学紊乱相关，使得低心排血量患者发生肝肾综合征（HRS）的风险更高，进一步降低患者的生存率［11］。因此笔者推测并发SBP的失代偿期肝硬化患者，为了保持循环储备，从而关闭了NSBBs治疗的机会窗口。

对循环压力的主要自适应机制是β1受体介导的心率增加，而在肝硬化晚期时这一适应机制下调，即血压和心排血量降低，从而导致HRS发生率增加，病死率亦增加［12-13］。因此，本研究旨在评估应用NSBBs对肝硬化合并食管-胃底静脉曲张患者血流动力学的影响，及其对患者HRS发生率的影响，旨在为临床的相关治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究标准 纳入标准：（1）符合《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南（2015）》［14］中肝硬化合并食管-胃底静脉曲张的相关诊断标准；（2）合并腹腔积液；（3）合并SBP；（4）合并腹膜炎；（5）临床资料完整。排除标准：（1）其他原因引起的腹腔积液，如严重的心血管疾病、肾功能不全、肝外恶性肿瘤等；（2）其他原因引起的消化道出血，如溃疡、消化道肿瘤等；（3）慢性肾病病史和非实质性肾损伤（如蛋白尿、血尿），或肾脏超声检查异常。

1.2 研究对象 收集2012—2016年于杭州市西溪医院重症肝病科住院的符合研究标准的215例肝硬化合并食管-胃底静脉曲张患者的临床资料，其中男154例，女61例。本研究经本院伦理委员会审查通过。依据食管-胃底静脉曲张破裂出血情况分为仅静脉曲张组（A组，n=155）和有出血组（B组，n=60）；两组再依据是否服用普萘洛尔分为仅静脉曲张未服用NSBBs亚组（A1亚组，n=56）、仅静脉曲张服用NSBBs亚组（A2亚组，n=99）和有出血未服用NSBBs亚组（B1亚组，n=25）、有出血服用NSBBs亚组（B2亚组，n=35）。服用普萘洛尔的剂量：晨起空腹口服普萘洛尔10 mg·次-1·d-1（心率≤60次/min停服），以降低门静脉压力。

1.3 方法 回顾性分析患者的临床资料，比较A组和B组一般资料〔性别、年龄、肝硬化合并食管-胃底静脉曲张病因、CPS等级［1］〕、实验室指标〔总胆红素（TBiL）、清蛋白（ALB）、血小板计数（PLT）、国际标准化比值（INR）、肌酐（Cr）〕、血流动力学指标〔基础心率、动脉收缩压（SAP）、平均动脉压（MAP）〕；比较A1亚组与A2亚组、B1亚组与B2亚组性别、年龄、实验室指标、血流动力学指标、HRS发生率。

1.3.1 实验室指标检测方法 采用AU5400全自动生化分析仪检测TBiL、ALB、Cr；采用XE-5000全自动血球分析仪检测PLT；采用CS-5100全自动血凝分析仪检测INR。

1.3.2 HRS诊断标准 在确诊合并SBP 90 d内，如Cr升高至 ＞1.5 mg/dl或倍增至 ＞2.5 mg/dl，排除低血容量性休克，即诊断为HRS［3］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以〔M（QR）〕表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B组患者一般资料、实验室指标、血流动力学指标比较 A组与B组患者性别、年龄、肝硬化合并食管-胃底静脉曲张病因、CPS等级、TBiL、ALB、PLT、Cr、基础心率、SAP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B组患者INR高于A组，MAP低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 A1、A2亚组患者性别、年龄、实验室指标、血流动力学指标比较 A1亚组与A2亚组患者性别、年龄、TBiL、ALB、PLT、INR、Cr比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A1亚组患者基础心率、SAP、MAP高于A2亚组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 A1、A2亚组患者HRS发生率比较 A1亚组HRS发生率为7.1%（4/56），A2亚组HRS发生率为2.0%（2/99）；A1、A2亚组患者HRS发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.334，P=0.248）。A组中发生HRS的6例患者在HRS首次诊断后90 d内均未死亡，其中CPS C级患者3例（A1亚组中2例，A2亚组中1例）。

2.4 B1、B2亚组患者性别、年龄、实验室指标、血流动力学指标比较 B1、B2亚组患者性别、年龄、TBiL、PLT、INR、Cr、SAP、MAP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B1亚组患者ALB低于B2亚组，基础心率高于B2亚组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.5 B1、B2亚组患者HRS发生率比较 B1亚组HRS发生率为4.0%（1/25），B2亚组HRS发生率为5.7%（2/35）；B1、B2亚组患者HRS发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.090，P=0.754）。B组中发生HRS的3例患者在HRS首次诊断后90 d内均死亡，其中CPS C级患者2例（B1亚组中1例，B2亚组中1例）。

3 讨论

有研究表明，由肝硬化所导致的死亡人数占欧洲所有死亡人数的1.8%［15］。另一项研究指出，肝硬化是美国的第12大死因［16］。根据D12 3AMICO等［17］提出的肝硬化预后模式，静脉曲张提示肝硬化二级，而腹腔积液提示肝硬化三级，而食管静脉曲张破裂出血作为肝硬化门静脉高压最常见的致死性并发症，则提示进入肝硬化的第四阶段。KURT［7］的一项里程碑式研究表明，NSBBs会降低难治性腹腔积液患者的生存率，这在该领域引发了关于肝硬化晚期患者合理使用NSBBs的激烈讨论。基于此，本研究回顾性分析了2012—2016年在本院住院的215例肝硬化合并食管-胃底静脉曲张患者的临床资料，旨在分析NSBBs对肝硬化合并食管-胃底静脉曲张患者血流动力学及HRS发生情况的影响。

表1 A组与B组患者一般资料、实验室指标、血流动力学指标比较Table 1 Comparison of the general data，laboratory indices and hemodynamic parameters between groups A and B

表2 A1、A2亚组患者性别、年龄、实验室指标、血流动力学指标比较Table 2 Comparison of sex，age，laboratory indices and hemodynamic parameters in subgroups A1 and A2

表3 B1、B2亚组患者性别、年龄、实验室指标、血流动力学指标比较Table 3 Comparison of sex，age，laboratory indices and hemodynamic parameters in subgroups B1 and B2

BENDTSEN等［13］研究表明，NSBBs治疗会使肝硬化患者心排血量进一步恶化；RUIZ-DEL-ARBOL等［11］研究也认为在肝硬化患者中，心排血量较低的患者有较高的HRS发生风险。同时NSBBs预防性治疗食管静脉曲张破裂出血的研究主要集中在有无腹腔积液患者。一项Meta分析表明，针对合并腹腔积液的肝硬化患者，NSBBs预防食管静脉曲张破裂出血的效果较差［9］。本研究患者均合并腹腔积液及食管-胃底静脉曲张，且在此基础上分组，并再次依据是否服用NSBBs将每组患者分为2个亚组，从而进一步观察NSBBs对患者血流动力学及HRS发生率的影响。本研究结果显示，A组中未服用NSBBs患者基础心率、SAP、MAP高于服用NSBBs患者；未服用NSBBs患者HRS发生率为7.1%（4/56），服用NSBBs患者HRS发生率为2.0%（2/99），但由于例数较少，两者比较差异并无统计学意义。B组中未服用NSBBs患者ALB低于服用NSBBs患者，基础心率高于服用NSBBs患者；未服用NSBBs患者HRS发生率为4.0%（1/25），服用NSBBs患者HRS发生率为5.7%（2/35），但由于例数较少，两者比较差异并无统计学意义。因此笔者认为对于肝硬化合并食管-胃底静脉曲张患者，服用NSBBs会导致其血流动力学发生一定程度的损害，但对于是否会增加HRS的发生风险，笔者研究初始认为服用NSBBs可能会增加HRS的发生风险，但可能由于本研究样本量较小，且为回顾性研究，干扰因素较大，并未得到相应的结果，因此有待前瞻性、大样本量的研究进一步探索、讨论。同时提示临床工作者，在解决肝硬化合并食管-胃底静脉曲张破裂出血后是否永久终止或重启NSBBs治疗仍需要进一步谨慎评估。

综上所述，NSBBs会对肝硬化合并食管-胃底静脉曲张患者血流动力学产生一定程度的损害，但是否增加HRS发生率仍有待进一步研究和探讨。

本文不足：

本研究为回顾性研究，缺乏连续性随访，且不能完全排除患者间歇性中断非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）治疗，后续有待更严谨的研究进一步证实本研究结论。

作者贡献：武瑞进行文章的构思与设计，数据整理，结果分析与解释，撰写论文；武瑞、田洪飞负责数据收集；刘春涛、武静负责研究的实施与可行性分析及论文修订；武瑞、武静负责统计学处理；傅晓晴负责文章的质量控制及审校；刘寿荣对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。