外伤性黄斑裂孔的治疗及研究进展△

王星 彭惠

外伤性黄斑裂孔(traumatic macular hole，TMH)主要指眼球在受到直接或间接、闭合或开放的外力创伤下立即或延迟发生的黄斑中心凹区的视网膜裂孔，在组织学上是从内界膜到感光细胞层的部分或全部组织缺损。TMH首先由Knapp在1869年描述，最初被认为是外伤对眼球的直接损伤所致[1]。发病率约占闭合性眼外伤的1.4%，开放性眼外伤的0.15%[2]，常合并眼部其他损伤，如视网膜震荡、弥漫性水肿、脉络膜破裂、视网膜脱离、玻璃体积血、视网膜破裂出血等，导致视力急剧下降[3]。本病主要发生在中青年男性，因该人群通常与体育、打架、工作、运输等有关，易发生眼外伤[4]。伤后有不同的转归机制，因此目前对于TMH的治疗研究越来越受到重视。

1 发病机制

TMH的确切发病机制尚不明确，在外伤形式上，一般认为眼球钝挫伤最易发生，如拳击伤、砖石打击及球类外伤等，眼球穿通伤、眶骨挫伤等亦可引起TMH的发生。目前提出的机制大体分为两类：一种是受伤当即发生，Karaca等[5]提出TMH可能因外力的直接传播，导致附着的玻璃体分离，牵拉造成黄斑的直接破裂。Johnson等[6]、Hirata等[7]均提出TMH形成的对抗机制，球体的突然轴向压缩可导致后巩膜变脆，因体积固定，球体前后径的减小导致赤道部代偿性扩张，这种球体结构的动态变化会导致中央凹处视网膜层的分裂。Menchini等[8]进一步证实了视网膜上的切线牵引力机制。钝性创伤后突然受压迫和扩张的眼睛在视网膜上产生牵拉应力，正好在玻璃体附着点，玻璃体变形以及对黄斑的突然牵引导致黄斑孔。另一种是伤后数月至数年发生，早期表现为黄斑水肿，后囊样变性，进而形成黄斑裂孔[9]。与特发性黄斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)缓慢发展的玻璃体视网膜牵引不同，钝性眼外伤所产生的玻璃体切线力量具有更大的可变性，这种变化通常会导致不规则的裂孔形态。由于对眼睛施加的力量和眼内固有结构特征的个体差异性，视网膜损伤的程度和TMH的预后仍然难以预测。

2 治疗现状

TMH的治疗一直没有统一的认识，目前临床上主要有非手术治疗和手术治疗两种。

2.1 非手术治疗 国外已有大量研究报告显示TMH在自然发展过程中有变小、闭合等可能性[5，9-24]。所观察者平均在伤后1周到6个月自行闭合，少数长达12个月闭合。Mitamura等[10]总结了11例TMH，自发闭合者为7例(63.6%)，自愈时间为12～52周。Yamashita等[9]总结发现8例(44.4%，共18例)自行闭合，1个月内自愈者占35%，3个月内自愈者占70%。Bosch-Valero等[13]报道了2例TMH患者自发闭合时间分别为42 d和20 d。Faghihi等[20]总结了6例自发闭合的TMH，闭合时间为 1～6个月。Chen等[21]回顾性研究了27例TMH，10例(37.0%)自发闭合，平均闭合时间约为6个月。Miller等[22]对28例TMH长期预后做了回顾分析，其中11例(近40%)自发闭合，平均5.7周，视力有不同程度改善。

正如大多数研究表明，TMH中，≤24岁、黄斑裂孔大小≤0.2 DD (decimal degrees，DD;normal disk size=1500 μm)、不伴玻璃体后脱离(posterior vitreous detachment，PVD)的案例最有可能实现自发性闭合。自发闭合的可能机制包括：(1)神经胶质细胞(Müller细胞、纤维星形细胞、小胶质细胞)或视网膜色素上皮细胞增生，年轻人的细胞增殖能力更强，同时较小的裂孔也有利于细胞自裂孔缘的增生移行[20]；(2)视网膜前膜形成、玻璃体重新附着孔边缘的鳃盖形成，视网膜组织桥接[17]；(3)玻璃体的不脱离或完全后脱离，前后牵引力的减少利于裂孔的闭合；(4)视网膜囊样水肿的存在可能提示有内界膜牵引，可激活Müller细胞并导致视网膜细胞外液积聚，因此不合并视网膜囊样水肿更易于自发闭合[21]。

部分研究中被观察者还接受了支持性药物(如血塞通、地塞米松、复方樟柳碱、肌苷和二磷酸胆碱)以改善视网膜微循环和营养视神经。

2.2 手术治疗

2.2.1 玻璃体切割术 玻璃体切割术是20世纪70年代初发展起来的高水准现代显微眼科手术，它的基本作用是切除混浊的玻璃体或解除玻璃体视网膜牵拉，恢复透明的屈光间质和促进视网膜复位，治疗玻璃体视网膜疾病，以恢复患者视功能。通过玻璃体切割术松解黄斑裂孔前后方向以及切线方向的牵拉，从而消除病因，促进裂孔闭合。Rubin等[25]首次将标准玻璃体切割术引入TMH的治疗，其后治疗病例陆续见诸报道。在已发表的关于TMH玻璃体切割术的报道中，对手术结果分析发现，单次手术的总体成功率为83%；解剖闭合率为45%～100%，中位数为92.5%；视觉功能改善率(视力提高≥2行)为27%～100%，中间率为84%[4]。鉴于玻璃体牵拉对TMH和IMH发病机制的贡献不同，玻璃体切割术在TMH中的作用不太明确。

2.2.2 玻璃体切除联合气体或硅油填充 眼内气体填充是玻璃体切除手术尝试修复各种类型黄斑裂孔的核心组成部分。一般认为，裂孔处的气体表面张力提供了密封环境，从而防止在裂孔闭合过程中，视网膜内液体的再次聚集。气体一般为空气或惰性气体(C3F8等)，医用硅油多为聚二甲基硅氧烷，硅油因其透明且理化性质稳定，是玻璃体良好的替代物，在眼科手术中被广泛使用，但长期滞留于眼内会出现并发性白内障、继发性青光眼等并发症，故术后仍需取出。Ellakwa等[26]研究了22例TMH患者，C3F8气体填充13例，硅油填充9例，结果发现虽然2组裂孔闭合者的视力均有不同程度提升，但硅油填充组需要更多的手术次数，气体填充组的最终视敏度更好。气体填充组闭合12 例(92.3%)，闭合率高于硅油填充组(6例，66.67%)，可能与C3F8气体具有更大的表面张力有关。Bor等[27]研究了33例TMH，除7例自行愈合外，余26例均采用23G玻璃体切除联合眼内填充术，其中C3F8气体填充16例，硅油填充10例，裂孔闭合为气体填充组15例(94%)、硅油填充组9例(90%)，术后6个月视力均有提高，最小分辨角对数最佳矫正视力(logMAR BCVA)分别为C3F8气体填充组0.20±0.13、硅油填充组0.30±0.25，差异具有统计学意义。

2.2.3 玻璃体切除联合内界膜剥除 玻璃体切除联合内界膜(inner limiting membrane,ILM)剥除是目前公认的治疗黄斑裂孔较好的方法，能够充分地解除玻璃体及ILM对视网膜组织的牵拉，利于视网膜囊样水肿吸收，进而利于黄斑裂孔闭合。该方式是在标准玻璃体切除基础上，剥除以裂孔为圆心，周围至少2个视盘直径为360°的ILM区域，也即剥至上下血管弓附近[28-29]。最新一项meta分析显示，术中撕除ILM的黄斑裂孔(macular hole，MH)再开放率约为1.18%，不撕除ILM的约为7.12%[30]。类似的文献均表明术中联合剥除ILM，有利于黄斑裂孔的修复，且术后再开放率明显减少[31-33]。单纯的玻璃体切除术治疗外伤性黄斑裂孔之所以效果欠佳，可能是因为裂孔切线方向的牵引并未解除。

2.2.4 术中辅助用物 目前已知的用于黄斑裂孔处的填塞物有转化生长因子β2(transforming growth factor-β2，TGF-β2)、自体浓缩血小板、自体血清和生物组织黏合剂(透明质酸钠)等。1995年Rubin等[25]首次将TGF-β2运用于黄斑裂孔的治疗中，11例(92%，共12例)裂孔均闭合且伴视力不同程度的提高，指出TGF-β2可能以通过刺激纤维母细胞增殖来帮助封闭裂孔。García-Arumí等[34]报道了14例TMH均行玻璃体切除联合自体浓缩血小板填充术，术后6个月有13例(92.86%)达解剖学闭合，闭合者视力均提高≥4行。Johnson等[6]回顾了25例TMH患者，玻璃体切除手术使24例(96%)黄斑裂孔闭合，视力提高至少2行的占84%，其中有12例辅以自体血清填充。Margherio等[35]在治疗小儿TMH时，术前15 min玻璃体内注射自体纤溶酶，促进玻璃体后脱离，继而顺利剥除内界膜完成手术，提出自体纤溶酶的运用可以减少在形成PVD过程中的医源性视网膜损伤，能一定程度上提高裂孔闭合率。但因上述辅助用物在制备、保存方面存在诸多问题，如感染率增加或出现增殖性玻璃体视网膜病变等，故在临床尚未广泛展开运用。

3 治疗新进展

3.1 非手术治疗 Kurz等[36]报道了1例首次运用局部非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)治疗IMH。NSAIDs(局部用酮咯酸氨丁三醇)治疗4个月后视网膜下液吸收。但停用NSAIDs 6周后裂孔重新开放，再次恢复NSAIDs(奈帕芬胺)治疗11周后裂孔重新闭合。提示NSAIDs治疗在闭合黄斑裂孔的情况中起一定作用。Li等[37]局部用酮咯酸滴眼治疗1例足球伤导致的TMH，8个月后裂孔闭合，视力恢复至1.0。其机制可能是因NSAIDs可促进黄斑囊样水肿的消退，治疗并消除黄斑孔边缘处的囊液可能会使视网膜下沉，从而使裂孔边缘更接近，利于其闭合。

3.2 手术治疗

3.2.1 玻璃体切除手术系统 从最初的17G(玻切刀头直径1.5 mm)到20 G(0.9 mm)以及现在广泛使用的23 G(0.6 mm)，玻璃体视网膜手术领域取得了飞速发展，而25 G(0.5 mm)、27 G(0.4 mm)显微手术系统则标志着玻璃体切除术正式进入微创时代。25 G、27 G玻璃体手术无需切开结膜，通过睫状体平坦部直接穿刺插管进入玻璃体，玻璃体切割头的抽吸口距末端更近，便于切除纤维血管组织并减少医源性裂孔的形成，对视网膜、玻璃体的牵拉及扰动更小，具有创伤小、恢复快、术后反应轻、手术相对安全、快速等优点，特别适合黄斑部疾病的手术[38]。

3.2.2 玻璃体切除联合ILM移植术 该术式为采用染色剂染色后找到ILM撕除边缘，撕下一块与裂孔直径相仿的游离ILM瓣放置在黄斑裂孔内，低分子黏弹剂覆盖后行气液交换。大量对ILM的研究结果表明，移植到MH内的ILM瓣具有促进MH修复的能力，Müller细胞胶质增生是MH愈合的必要条件，且能为光感受器的移行提供良好的条件，促进光感受器的复位，有助于术后视功能的改善。Ooto等[39]在动物模型研究中发现成年哺乳动物的Müller细胞在神经毒性损伤后可以再生，并分化产生光感受器，因此部分学者提出假设，移植的ILM瓣既能作为Müller细胞的来源，又能在Müller细胞增殖分化中起到支架作用。Chen等[40]在治疗了40例高度近视眼的MH性视网膜脱离中，ILM移植组(20例，100%)MH闭合率远高于单纯ILM剥除组(20例，35%)，且ILM移植入裂孔内可一定程度上阻止再次视网膜脱离。De Novelli等[41]也报道了10例难治性MH，均采用本术式，裂孔闭合率达100%，视力伴有不同程度的提高。类似的Dai等[42]、Hess等[43]、Iwakawa等[44]均表示ILM移植是单纯ILM剥除手术失败后再次手术的有效选择，有望在一定程度上改善视功能。

3.2.3 玻璃体切除联合ILM翻瓣术 该术式指环形撕除ILM时不完全从视网膜上撕下，保留ILM与裂孔边缘相连，用眼内剪或玻切头修剪边缘，直至MH边缘残留，再用笛针使残存内界膜直立，翻转后盖在MH内或表面。Yuan等[45]、Manasa等[46]系统分析对比了玻璃体切除联合ILM剥除术和ILM翻瓣术，得出虽然最佳矫正视力并无明显差异，但ILM翻瓣术有更高的裂孔闭合率及视网膜复位率。Abou等[47](12例基底直径为1300～2800 μm的TMH，闭合率100%)、Astir等[48](1例最小直径为899 μm的TMH最终闭合)、Gu等[49]均报道了在巨大TMH中，ILM翻瓣术能显著提高裂孔闭合率。在巨大MH研究中，Park等[50]回顾分析了41例TMH患者，分别采用玻璃体切除联合ILM翻瓣术(26例)、ILM移植术(15例)，所有裂孔均闭合，但ILM翻瓣术组视力恢复程度更高(logMAR BCVA：0.527vs0.773，P=0.006)。ILM翻瓣术的提出旨在减少术中ILM的剥离面积，减少视神经纤维层分离概率，且ILM能更好地贴合，减少ILM瓣的脱离率；被剥离的ILM含有Müller细胞片段，可在视网膜内和ILM表面上诱导胶质增生，从而助于闭合MH。近日也有部分学者研究玻璃体切除术中联合鼻侧ILM移植和颞侧ILM翻瓣，其远期预后与单纯ILM翻瓣术的对比仍需更多的前瞻性研究来进一步考量。

3.2.4 玻璃体切除联合晶状体囊膜移植 一般取下囊膜后泡在蒸馏水中，让其上皮细胞调亡，然后将其放至角膜表面，在显微镜下进行修剪至比MH稍大一点，再将囊膜瓣塞到MH内。Chen等[51]采用自体晶状体囊膜移植术治疗20例难治性MH，10例前囊膜移植患者MH均闭合；10例后囊膜移植患者中，闭合5例，部分闭合3例，未闭合2例。考虑系后囊膜取材相对困难，不利于制备植片，有时植片相对较小，需要取2块，因此后囊膜移植失败率较高。Yepez等[52]为2例慢性MH患者联合施行白内障手术，前囊膜填塞MH，均顺利闭合。Peng等[53]研究观察了10例难治性MH，其中8例取自同一眼囊膜，余2例由于同一眼缺乏囊膜，取对侧眼前囊膜(对侧眼同期行白内障手术治疗)完成移植，同时联合自体血清覆盖囊膜瓣。术后9例完全闭合，1例部分闭合。均表明晶状体囊膜移植在MH的闭合过程中有一定作用。由于晶状体囊膜瓣制作的困难，所以此术式在常规方法无法闭合裂孔的情况下才考虑选择。

3.2.5 术中辅助用物 尽管吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)作为第1个用于ILM染色的染色剂，对ILM剥除手术发展发挥了重要作用，但随着应用时间的延长，ICG的毒性也引起了学者的关注[54]。曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)、胎盘蓝、亮蓝(brilliant blue G，BBG)[55]作为显示ILM的染色剂则相对安全一些。低分子黏合剂、500 g·L-1高渗糖在术中可起到辅助稳定移植、翻转瓣膜的作用。Coca等[56]在玻璃体切除联合ILM剥除术中，使用自体血小板填充裂孔，成功使1例基底直径为3000 μm的MH闭合，表明在巨大MH的治疗中，自体血小板填充在MH闭合方面有着潜在的价值。随着最近临床引入了由美国食品和药物管理局批准用于治疗症状性玻璃体黄斑粘连的微纤维蛋白溶酶Ocriplasmin[57]，解决了自体纤溶酶的自制问题，它是一种特异性作用于玻璃体视网膜界面的糖蛋白，解除粘连，形成光滑完整的PVD，有望成为玻璃体切除手术的优良辅助剂。但是Ocriplasmin在运用中被报道发现注射后裂孔扩大(潜在毒性导致视网膜外层萎缩)[58]、迟发性角膜水肿[59]、黄斑区视网膜下出现沉着物[60]等并发症，因此后续仍需大量的观察研究进一步评估该药的安全性及有效性。

4 结论及展望

TMH及其相关损伤的视觉后果非常严重，TMH的发病机制和分类仍需进一步探究与划分，尤其在儿科患者中，TMH的管理指南需要进一步阐明。由于TMH的人群特点及存在一定自愈率，因此对于年轻、裂孔小、单纯TMH不合并严重的视网膜脉络膜挫伤者可先保守治疗3～6个月。各种治疗干预方式中，松解TMH周围牵拉、提供Müller细胞增生支架和促进光感受器功能恢复是需要关注研究的重点。对于保守治疗效果不佳的，玻璃体切除术无疑是最优之选。术中联合ILM翻瓣似乎是创伤较小、成功率较高的一种方法。目前的外科辅助治疗用物由于制备过程繁琐及安全性等问题，在临床上并未广泛展开，更安全的商品化产品(染色剂、生物黏合剂、生物填充材料)是值得期待的。ILM剥除的彻底性也值得研究。另外，异体晶状体囊膜移植、羊膜移植在动物研究中已成功报道可以在视网膜下存活[61-62]，那么对于缺乏自体晶状体囊膜、ILM已被剥除的病例而言，异体晶状体囊膜、人工合成内界膜、干细胞移植、组织工程视网膜移植等可能是未来值得期待的治疗手段。