糖尿病患者药物治疗的研究进展

李慧芳

天津市河西医院综合内科 (天津 300202)

近年来，糖尿病的临床患病率呈现逐年升高的趋势，并逐渐发展成为威胁人类健康的一种常见疾病[1]。据统计数字显示，目前全世界约有1.5亿例糖尿病患者，预计到2025年时，全球糖尿病患病人数将达到3亿[2]。近年来糖尿病发病呈现年轻化的发展趋势，发病率高达12%[3]。糖尿病的主要临床特征为血糖水平异常升高以及血糖代谢紊乱，主要由胰岛素分泌不足或者胰岛素作用受阻造成，包括1型糖尿病(T1DM)与2型糖尿病(T2DM)两种类型。该病已经严重威胁人们的正常生活和工作，因此，应该切实对该病患者进行治疗。现主要对糖尿病患者药物治疗的研究进展进行综述，旨在筛选出一种有效治疗糖尿病患者的药物及方案。

1 糖尿病发病的相关因素

1.1 遗传

相关研究表明，遗传因素是诱发糖尿病发病的重要因素[4]。就当前糖尿病的发病情况而言，糖尿病发病存在家族式的基本特点，且呈现家族式聚集，由此可以判定糖尿病属于遗传性疾病。其中以2型糖尿病为主，一级亲属发病率是非家族类患病率的4～10倍，由此可见，糖尿病具有非常强的可遗传性。

1.2 肥胖

除了遗传因素，肥胖是导致糖尿病发病的另一个常见因素。当机体存在全身性肥胖时，糖尿病的发病率将会显著增高。现今，人们在饮食方面存在暴饮暴食及摄入大量高热量食物的现象，导致成年人超重比例较高，且这个比例在不断增长，最终导致糖尿病的发病率逐年升高。

1.3 胰岛细胞出现问题

胰岛细胞出现问题也会导致糖尿病发病。胰岛B细胞的功能出现异常，会导致胰岛素进行更为严重的抵抗，从而引起人体内部血糖严重失衡。血糖控制与调节能力缺失，会导致糖尿病的发病，对人体构成严重的威胁，存在很大的安全风险，会导致患者体重迅速增加[5]。

2 糖尿病患者药物治疗的进展

2.1 磺脲类药物

磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，其具体药理作用为通过促进胰岛B细胞分泌胰岛素，使得机体中胰岛素浓度升高而降低血糖水平。磺脲类药物能够使糖化血红蛋白(HbA1c)水平下降1.0%～1.5%。国外一项前瞻性及随机分组的临床研究证实，磺脲类药物的应用与糖尿病微血管病变及大血管病变发生的风险降低密切相关[4]。目前，常见的磺脲类药物主要包括格列本脲、格列美脲、格列吡嗪及格列喹酮等。若磺脲类药物使用不当，则会引起低血糖症状的发生，尤其是对于老年患者以及肝肾功能不全患者。此外，此种药物还会引起患者体重显著增加。对于存在肾功能不全患者，宜使用格列喹酮进行治疗。目前，临床上有一种复方制剂“消渴丸”，其中含有格列本脲的成分，且其导致的低血糖事件发生率明显低于格列本脲，能够很好地改善糖尿病相关中医证候。杨文英等[6]指出，磺脲类降糖药物应用于临床60余年，具有降糖疗效显著、不良反应明确、安全性及性价比高等特点。

2.2 盐酸二甲双胍

目前，临床上所使用的双胍类药物主要为盐酸二甲双胍，其药物机制为通过改善肝脏葡萄糖输出以及外周胰岛素抵抗，从而发挥降低血糖的作用。很多国家和地区所制定的糖尿病诊治指南中均将此类药物作为T2DM患者控制高血糖的一线用药以及药物联合中的基本药物。临床试验研究表明，二甲双胍能够使HbAlc水平降低1.0%～1.5%，而且能起到减重的作用[7-8]。有研究表明，每日二甲双胍给药剂量在500～2 000 mg时，其疗效会呈现出剂量依赖性[9]。许国庆[10]研究结果显示，低剂量二甲双胍联合二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的临床治疗效果与持续增加二甲双胍的给药所获得的临床收益及风险事件的发生率相近。国外相关研究结果表明，二甲双胍能够降低肥胖型T2DM患者心血管事件发生率及病死率[11]。二甲双胍单独应用不会引起低血糖事件的发生，但是若将其与胰岛素联合使用，则会显著增高低血糖发生率。

2.3 噻唑烷二酮类药物(TZDs)

该药物的主要药理机制为通过增强靶细胞对胰岛素的敏感性，从而发挥降血糖作用。目前，临床上常使用的TZDs主要包括罗格列酮与吡格列酮两种。相关研究报道，TZDs能够使HbAlc水平降低幅度控制在0.7%～1.0%[12]。单独应用TZDs时，不会引起低血糖等风险事件的发生，然而若将其与胰岛素及其相关制品联用，会在很大程度上使得低血糖发生风险增高。TZDs治疗糖尿病患者，常见的不良反应包括水肿及体重升高，尤其是将其与胰岛素联合使用，上述不良反应更为显著。有研究表明，TZDs的禁忌证为心力衰竭，当心功能分级在Ⅱ级以上及转氨酶水平上升超过正常值上限的2.5倍以上时，应禁用TZDs[13]。

2.4 格列奈类药物

此类药物属于非磺脲类胰岛素促泌剂，目前临床上较为常用的药物包括米格列奈、瑞格列奈及那格列奈等。该药物的主要作用机制为对胰岛素的早时相分泌产生刺激性作用，从而使餐后血糖水平降低，HbAlc降低0.5%～1.5%。服用此类药物的注意事项：应在餐前服用，既可以单独服药，也可以联合其他降糖类药物使用。对于新诊断的T2DM患者，常使用瑞格列奈联合二甲双胍治疗，较单用瑞格列奈能够更显著地降低HbAlc水平，但是会增加低血糖发生率。此类药物治疗糖尿病患者的常见不良反应包括低血糖及体重增加等，但是此类药物导致的低血糖发生率低于磺脲类药物，而且此类药物适用于肾功能不全患者的临床治疗。

2.5 α-糖苷酶抑制剂

此种药物治疗糖尿病患者的作用机制为通过对碳水化合物在小肠上的吸收产生抑制，从而使餐后血糖水平降低，主要用于以碳水化合物为主要饮食以及餐后血糖水平上升患者的临床治疗。目前，常见的α-糖苷酶抑制剂包括伏格列波糖、米格列醇以及阿卡波糖等。临床研究证实，给予初诊为糖尿病的患者阿卡波糖300 mg/d的效果相当于给予1 500 mg/d二甲双胍的疗效；二甲双胍联合阿卡波糖治疗糖尿病患者的效果相当于DPP-4抑制剂的治疗效果[14]。α-糖苷酶抑制剂可与二甲双胍、TZDs、磺脲类，以及胰岛素等降糖药物联用[15]。

2.6 DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂是一类治疗T2DM患者的药物，该类药物能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛B细胞释放胰岛素。既往有研究提出DPP-4抑制剂对体重的作用基本为中性[16]。DPP-4抑制剂通过双细胞双激素双向调控机制，可兼顾空腹及餐后血糖，其主要通过抑制DPP-4的活性，减少体内GLP-1的降解，同时可增加胰岛B细胞数量，葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌。

2.7 GLP-1

GLP-1由胰高血糖素原基因表达，表达场所在胰岛A细胞，表达产物主要为胰高血糖素，在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶(PC1)能够剪切胰高血糖素原为肽链序列，即GLP-1。相关研究表明，肠促胰素能够促使胰岛B细胞分泌更多的胰岛素，而胰高血糖素的分泌量显著降低[17]。有动物基础实验研究表明，GLP-1可通过复杂或多元化的机制，明显改善T2DM动物模型的血糖状况，从而促使胰岛B细胞显著再生以及修复，使得该药物成为治疗T2DM患者的一种前景良好的药物[18]。

2.8 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

该药物能够抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖随着尿液排出体外，从而达到降低血糖水平的效果。其具体机制为该药物的糖苷配基能够与葡萄糖分子进行竞争性结合，对于近曲小管对葡萄糖分子的重吸收具有显著的阻断效果，从而达到降低血糖的药理效应[19]。Ferrannini等[20]研究结果显示，该药物不仅能够通过上述过程降低血糖，而且还能够通过调节内分泌激素来调节血糖。

综上所述，目前糖尿病患者在选择合适的药物进行治疗时，应该充分考虑患者的病程、用药安全性、经济型等，以实现糖尿病患者的个性化治疗。随着目前医学界对糖尿病临床发病机制的研究不断深入，新的治疗药物不断被研发出来，是糖尿病患者治疗的一种新的突破。