新辅助化疗对乳腺癌患者雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2表达的影响

刘彻 ，艾力·赛丁，苏鹏程 (通信作者)

1 石河子大学研究生院 (新疆石河子 832000)；2 新疆维吾尔自治区人民医院乳腺甲状腺科(新疆乌鲁木齐 830000)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是威胁女性生命健康的第一大原因[1]。据统计，乳腺癌是亚洲女性发病第一位的恶性肿瘤，其发病率占全身恶性肿瘤的7%～10%，呈现出发病率持续上升[2]、患病风险随着年龄的增加而增加的特点[3]。我国可能成为全球乳腺癌新发病例最多的国家[4]。作为临床常见癌症，乳腺癌属于一种生物学特性高度分子异质性的全身性疾病[5]，其所表达的雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,C-erbB-2,HER2/neu)，不仅是乳腺癌的重要标志性因子，更是乳腺癌患者重要的预后指标，对于指导术后化疗、靶向治疗和内分泌治疗具有重要价值[6-7]。现就新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)对乳腺癌患者ER、PR、C-erbB-2表达的影响进行综述。

1 乳腺癌患者的新辅助化疗

乳腺癌患者通常术后进行常规辅助化疗，而新辅助化疗是指在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的全身化疗。乳腺癌患者的新辅助化疗能够有效杀灭病灶癌细胞，缩小手术范围，降低临床分期，提高保乳率，降低局部复发率，是局部晚期乳腺癌患者的标准治疗方法，也可应用于能手术的早期乳腺癌患者[8]。有研究报道，乳腺癌患者新辅助化疗有效率可达70%～80%，10%～20%可获得病理完全缓解率(pathologic complete response，pCR)[9]。常规化疗作为乳腺癌患者的一种治疗方法，虽具有一定效果，但约有20%的患者对新辅助化疗不敏感[10]，且长期使用氟尿嘧啶、环磷酰胺及表阿霉素等化疗药物会使患者的耐受性变差，发生脱发、白细胞减少、胃肠道反应等不良反应。金萍艳[11]研究认为，在众多的化疗方案中，蒽环类联合紫杉类方案新辅助化疗治疗乳腺癌患者的效果较突出。蒽环类药物被视为乳腺癌患者联合化疗的基石,目前新辅助化疗多推荐以蒽环类药物为基础的联合方案。吕锋等[8]研究显示，采用蒽环类联合紫杉类方案进行新辅助化疗的患者，其总有效率为73.33% ，优于采用EC(表阿霉素+环磷酰胺)方案进行治疗的患者(总有效率53.33%)(P<0.05)。且治疗后的ER、PR阳性表达程度均明显优于采用EC方案进行治疗的患者(P<0.05)。肖秀兰和任统伟[12]研究认为，蒽环类为主序贯紫杉醇新辅助化疗方案治疗三阴乳腺癌患者能明显提高患者的有效率和5年生存率，且不增加患者的不良反应。

2 乳腺癌患者新辅助化疗前后ER、PR的表达

ER基因定位于q27和q24之间的第6对染色体的短臂上，野生型ER蛋白与雌二醇具有很高的亲和性。PR是一种配体活化的转录因子，属于甾醇类受体家族。乳腺的正常发育有赖于多种内分泌激素(如雌激素、孕激素、催乳素及雄激素等)的相互协调，激素可维持乳腺的生长、发育及泌乳功能，同时也与乳腺癌的发生密切相关。激素依赖性乳腺癌保留全部或部分激素受体及其功能，其发生和发展受内分泌的影响及调控，雌激素是乳腺细胞增殖最主要的兴奋剂,黄体酮(孕酮)也会一同作用，增加乳腺细胞增殖的比率，其中雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接关系[13]。

金光华等[14]收集了接受新辅助化疗的乳腺癌患者215例，其中59例手术后确认已达到病理完全缓解，剩余156例中63例出现新辅助化疗前后激素受体表达的不一致。其中ER、PR表达发生改变的分别为37例(23.7%)、48例(30.8%)。Li等[15]研究了120例ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者，并应用免疫组化方法检测新辅助化疗前后ER、PR的表达，发现ER、PR在新辅助化疗前后的表达差异无统计学意义(P>0.05)，即新辅助化疗不能改变ER、PR的表达。Qin等[16]、王红梅等[17]等均报道乳腺癌患者新辅助化疗前后ER、PR状态的改变差异无统计学意义。

国内外某些研究发现，部分患者ER、PR的状态随着新辅助化疗的进行而改变[18-19]。虽然新辅助化疗前后PR的阳性率下降，但相关性分析显示新辅助化疗前后PR阳性率的差异无统计学意义。与之研究结果相反的是，在Zhou等[20]的研究中分别比较了345例行新辅助化疗的乳腺癌患者，发现化疗后PR阳性率下降，差异有统计学意义。

3 乳腺癌患者新辅助化疗前后C-erbB-2的表达

C-erbB-2癌基因位于第17号染色体q21带上，是具有酪氨酸激酶活性的调控细胞生长、增殖及分化的细胞。Avci等[21]研究表示，新辅助化疗后C-erbB-2状态显著变化，新辅助化疗能降低乳腺癌患者的C-erbB-2表达。而Shuai和Ma[22]研究认为，ER和PR在新辅助化疗后常发生变化，而C-erbB-2则更为稳定。

4 乳腺癌患者新辅助化疗前后ER、PR、C-erbB-2的表达不一致率

陈胜等[23]研究了137例浸润性乳腺癌患者，通过免疫组织化学方法测定新辅助化疗前后组织中ER、PR、C-erbB-2的表达，结果显示，新辅助化疗前后ER、PR、C-erbB-2的一致率分别为88.32%、83.21%、94.16%，ER、PR和C-erbB-2在新辅助化疗前后变化差异无统计学意义(P>0.05)。

Xian等[24]对术前均行ER、PR和C-erbB-2生物标志物检测的154例资料进行研究，术后发现83例检测到至少一个前后重复的标志物。在这83例中，25例存在生物标志物状态的改变。

5 乳腺癌患者新辅助化疗疗效与ER、PR、C-erbB-2的关系

目前在对乳腺癌的研究中显示，乳腺癌的分化程度与ER和PR均有着重要的联系；激素受体阳性表达是一个好的预后指标[25]。在候芃芬等[26]的研究中，ERa和PR的表达主要随着临床肿瘤的分期增高而发生显著变化(阳性表达减少)，进一步证实了ERa与PR阳性表达对于乳腺癌患者的预后有着良好的指导意义。ER、PR的表达状态不仅为今后患者进行内分泌治疗提供依据,也可以预测化疗敏感度，Jin等[27]认同此观点。Nishimukai等[28]研究还表明对于ER(+)和C-erbB-2(-)的乳腺癌患者，低PR表达是预后差的独立相关因子，也就是说低PR表达的乳腺癌患者对化疗不敏感。Sivasanker等[29]研究认为，ER阴性的肿瘤患者对新辅助化疗的反应优于ER阳性患者。

研究表明20%～30%的乳腺癌患者C-erbB-2明显扩增或过表达，对新辅助化疗及分子靶向治疗反应性好，可以获得更好的pCR[30]。

6 结语

通过国内外大量研究表明，新辅助化疗前后ER、PR及C-erbB-2的表达是否发生改变没有统一的结论。因为新辅助化疗前后ER、PR检测的不一致，所以手术后标本行免疫组化十分必要，这有助于决定进一步辅助治疗的方案。现阶段乳腺癌患者的治疗步入精准化时代，在新辅助化疗后，ER、PR及C-erbB-2的表达变化对于全身治疗方案的影响仍无定论。因此，进一步了解新辅助化疗研究对乳腺癌患者ER、PR和C-erbB-2的表达有无影响有很重要的临床意义。