宫颈癌药物治疗进展

冀晓辉，李代蓉，阳 丹，安 宁，王东林

(重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤研究所肿瘤内科，重庆 400030)

在世界范围内，宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二大女性恶性肿瘤，其中我国所处地区为高发区之一，并且近年来其发病率一直呈升高的趋势[1]。宫颈癌的主要治疗手段包括手术、放疗及药物治疗，以上各种治疗手段如何选择，目前主要依据国际妇产科联盟临床分期系统。对于局部晚期宫颈癌5年生存率，ⅡB期为58%，ⅢA期为35%，ⅢB期为32%，ⅣA期为16%[2]。宫颈癌经综合治疗后仍有30%～40%的患者出现治疗失败，而药物治疗在宫颈癌治疗领域的最初引入，即是针对初次治疗失败的复发转移的患者。近年来，手术和放疗在宫颈癌的治疗中长期占据主导地位。直到1999年，随着同步放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中地位的确立，这种情况才发生了改变。随后化疗逐步以新辅助、同步、辅助及姑息等形式全面地参与到宫颈癌的综合治疗中。抗血管生成(贝伐珠单抗)靶向治疗已改善了复发转移宫颈癌患者的生存质量，而其他新的分子靶向药物及免疫检查点抑制剂的应用也在积极探索中。现就化疗、靶向、免疫等药物治疗在宫颈癌综合治疗领域的现状及最新进展进行综述。

1 化 疗

1.1姑息化疗 姑息治疗存在有效率低、生存获益少等问题。Moore等[3]合并分析了美国GOG-110、169、179研究，期望建立化疗疗效及生存预测模型。结果发现非裔美国人、生活状态评分>0分、病灶位于盆腔、前次使用放疗增敏剂、复发时间≤1年5个独立危险因素可以预测含顺铂方案化疗的反应率。根据患者存在的危险因素的总数将患者分为3种不同危险程度，有4～5个危险因素的高危患者预示对治疗的反应仅为13%。

1.1.1单药化疗 截至目前，顺铂仍是研究最多且最有效的化疗药物。最早于1981年由美国妇科肿瘤学组进行的GOG-26研究数据显示，单药顺铂50 mg/m2，初治患者总反应率(overall response rate,ORR)为38%，既往接受过化疗的患者ORR为17%[4]。后续数个来自国外的关于顺铂单药的大样本研究报道的ORR在20%～30%。顺铂单药治疗的总生存期(overall survival，OS)为6.5～9个月，无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)近3个月。

1.1.2联合化疗 早期的含顺铂双药化疗方案虽然提高了近期有效率，但是并没有明显改善生存期。GOG-169研究是宫颈癌姑息化疗的第1项Ⅲ期临床试验，比较了顺铂+紫杉醇与顺铂单药方案的疗效。结果表明，双药联合方案可以提高有效率(分别为36%、19%)、延长PFS(分别为4．8、2．8个月，P<0.01)[5]。美国GOG-0204研究将各种含顺铂联合化疗方案的疗效进行了横向比较(顺铂+紫杉醇/长春瑞滨/吉西他滨/托泊替康)，结果显示4种方法的OS差异无统计学意义，但紫杉醇+顺铂组在有效率、PFS、OS方面均有改善趋势[6]。提示紫杉醇+顺铂方案优于其他方案。相对于顺铂，二代铂类卡铂除血液毒性外，其余各项毒性均较顺铂显著降低。日本的一项Ⅲ期临床研究显示紫杉醇联合顺铂与紫杉醇联合卡铂比较，两组的OS差异无统计学意义，但紫杉醇联合卡铂方案的毒性反应显著降低，患者的耐受性更好。目前紫杉醇联合卡铂方案被推荐为转移性或复发性子宫颈癌另一个新的标准化疗方案[7]。

1.1.3二线化疗 一线化疗后进展的宫颈癌患者，目前尚无标准治疗方案。而且相较于最佳支持治疗，二线化疗获益如何目前尚无定论。因此，如有条件，应优先鼓励患者参加临床试验。基于目前循证医学证据，如一线应用含铂方案化疗，进展后化疗药物推荐选择单药化疗或最佳支持治疗。其中铂类间歇期长的病例，可重复使用铂类，其他可选择紫杉类、吉西他滨、伊立替康、托泊替康、培美曲塞等。以上单药化疗报道的ORR在10%～20%，持续时间1.5～5个月[8]。

1.2新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy，NACT) NACT的概念于1982年提出，其应用的理论基础主要为：①缩小肿瘤体积，提高后续放疗的敏感性；②放疗区域内病灶血供减少，影响化疗药物瘤区浓度，降低疗效；而NACT于放疗前应用，可避免受到放疗影响；③消灭微转移，减少不良预后因素，降低复发及转移风险，提高患者的生存率。同时NACT可能存在不良影响，例如NACT的进行，将导致根治性治疗手段(放疗/手术)的推迟可能影响总体预后[9]。

1.2.1NACT后放疗 2015年有学者荟萃分析了8项20世纪90年代报道临床研究，这些研究均对比了含铂方案NACT后序贯放疗和单纯放疗的疗效，结果显示相比单纯放疗，NACT联合放疗并没有延长患者的OS及PFS[9]。尽管该分析没有得出阳性结果，目前仍不能否定NACT，考虑原因有二：①该荟萃分析所纳入的研究均开展于20世纪90年代，化疗方案均未包含紫杉类，所以化疗药物活性相对较低；②宫颈癌患者生存时间相对较长，且NACT后有其他根治性治疗手段，因此最终分析其对生存影响混杂因素极多。截至目前，关于NACT的临床研究，仍存在较多组间异质性，例如原发肿瘤大小、宫旁侵犯情况、淋巴结有无转移等[9-10]。随后，一项包含21个临床研究的荟萃分析评估了NACT药物剂量强度及密度对预后的影响，结果显示NACT周期≤14 d或者顺铂剂量强度≥25 mg/(m2·周)有改善生存趋势[11]。尽管仍不能完全排除有混杂因素的影响，但含铂NACT方案的剂量强度及密度对一部分患者生存是否获益是有明显影响的[12]。

综上，NACT后序贯放疗较单纯放疗目前是否可改善生存尚不明确。而含铂NACT方案的剂量强度及密度对患者生存有重要影响，其中顺铂≥25 mg/(m2·周)、周期≤14 d有改善生存倾向。

1.2.2NACT后手术 最初在20世纪90年代后期，有关于NACT后手术的Ⅱ期临床结果肯定了NACT的作用。后续又有多个临床随机对照试验及荟萃分析进一步评估了NACT联合手术治疗的疗效，结果显示NACT并未带来显著的生存获益[13-14]。

日本的一项Ⅲ期临床研究再次对比了单纯手术与NACT后手术的区别，其中术后具有高位病理因素患者均接受术后放疗，结果显示，两组的5年生存率差异无统计学意义，但新辅助治疗组接受术后放疗的比例为58%(39/67)，单纯手术组接受术后放疗的比例为80%(53/67)，差异有统计学意义[15]。该研究显示NACT联合手术较单纯手术显著降低了术后辅助放疗的比例。另外2003年发表的一篇荟萃分析结果显示与单纯放疗比较，NACT+根治性手术能够显著降低患者的死亡风险[11]。Kim等[13]的一项荟萃分析显示，对于ⅠB1～ⅡA期的患者，术前给予NACT未能改善生存质量，但可通过减少术后病理危险因素而显著降低术后需接受放疗的比例。该荟萃分析的结果与上述两项研究的结果相似。另外也有一项系统评价结果却与上述研究不同，该研究显示NACT后手术治疗组的OS及PFS较单纯手术均显著改善[14]。

综上研究，早期宫颈癌，术前给予NACT可通过减少术后病理危险因素而降低术后需接受放疗的比例。但是，术前NACT对于OS的影响目前仍有争议，尚需进一步探讨。

1.2.3剂量密集型NACT后同步放化疗 同步放化疗为目前局部晚期宫颈癌的标准治疗。而NACT更多针对术前进行性的化疗。标准的同步放化疗前给予NACT为宫颈癌治疗领域的最新探索。

所谓的剂量密集型NACT，即为每周重复给予一定量的化疗药物。目前有两项Ⅱ期临床研究评估了同步放化疗前每周给予紫杉醇+卡铂方案NACT在宫颈癌治疗中的作用，结果显示NACT后的反应率为67.5%～70%，其中绝大部为部分缓解，在同步放化疗后有85%～100%的可评价患者达到完全缓解；在毒性反应方面，约有20%的患者出现了3～4度血液学毒性[16-17]。可见剂量密集型NACT后同步放化疗较单纯同步放化疗提高了完全缓解率。目前正在进行的一项多中心临床研究正在进一步评估该治疗方案的有效率及毒性[18]。

1.3同步放化疗 从1999年开始陆续公布了几个关于放疗同步化疗对比单纯放疗的临床研究结果，这几个研究结果一致显示同步放化疗优于单纯放疗。这些研究的阳性结果从根本上改变了宫颈癌的治疗。随后进行的几项荟萃分析进一步确认了同步放化疗的作用：同步放化疗将局部晚期宫颈癌的5年的总生存率提高了6%，同时分期越早，同步放化疗获益越明显(Ⅰ～Ⅱ期为7%～10%，Ⅲ期为3%)[19-22]。

同步化疗用单药还是双药目前仍无共识。2014年发表的一篇荟萃分析评价了同步顺铂单药与同步含铂双药方案的差异。结果显示，同步含铂双药组的OS、PFS及局部复发率较同步顺铂单药组均改善[21]。该研究提示，对于身体状况较好的患者，应优先考虑使用双药方案。Datta等[22]发表了一篇包含14项RCT的宫颈癌同步放化疗与单纯放疗对比的荟萃分析结果进一步肯定了同步放化疗对比单纯放疗的优势。

对于ⅠB2、ⅡA、ⅡB期宫颈癌患者，是进行NACT+手术还是同步放化疗目前仍有很大的争议。2018公布的一项研究首次回答了这个问题。该研究包含635例ⅠB2、ⅡA、ⅡB期宫颈癌患者，随机分为同步放化疗组及NACT后手术治疗组，结果显示两组的5年无疾病生存期分别为76.7%、69.4%(P=0.008)[23]。此研究首次回答了长期尚未有明确答案的临床问题：与NACT+手术相比，同步放化疗可以使ⅠB2、ⅡA、ⅡB期宫颈癌患者取得更好的生存。另外，截至目前同步放化疗用于ⅢB期宫颈鳞状细胞癌的证据仍不确凿。2018年公布了另一项关于ⅢB期宫颈鳞状细胞癌患者同步放化疗与单独放疗对比的随机临床试验，结果显示同步放化疗组的5年DFS、OS均明显高于单纯放疗组[24]。本研究提供了在ⅢB期这一人群中进行同步放化疗的一级证据。

综上，同步放化疗为目前局部晚期宫颈癌的标准治疗，证据充分。而且分期越早同步放化疗获益越大。同步含铂双药化疗较单药可以提高疗效。同步放化疗相对NACT+手术可以改善ⅠB2、ⅡA、ⅡB期局部晚期宫颈癌的预后。同步放化疗相对于单纯放疗可以改善ⅢB期宫颈癌患者的生存质量。

1.4辅助化疗 目前关于宫颈癌辅助化疗是否可改善患者预后的随机对照临床研究较少。Rosa等[25]的一项系统评价认为：同步放化疗后进行含铂方案辅助化疗，可能改善有局部复发危险因素的早期宫颈癌患者的生存期。2007年另外一项荟萃分析试图评估根治术后或同步放化疗后辅助化疗的作用，但是由于这些研究的异质性及样本量过少，未能对辅助化疗的临床意义进行准确的评估[26]。

综上，关于宫颈癌辅助化疗的临床意义尚缺乏循证医学证据支持，特别是针对局部晚期宫颈癌。后续尚需临床研究评估辅助化疗的有效性、安全性及对患者生活质量的影响。

2 靶向治疗

前文曾提到宫颈癌经综合治疗后仍有30%～40%的患者出现治疗失败，分子靶向治疗为这一部分患者提供了一个新的治疗方法。

回顾近几年相关研究，在宫颈癌组织中通过不同方法发现了数种基因突变，而这些突变基因中有可能包含驱动肿瘤发生发展的驱动基因，进而有可能成为抗肿瘤治疗的有效靶点。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路在宫颈癌的发生中具有重要作用，磷脂酰肌醇-3-激酶的过表达导致该通路活性增高，其与患者生存期缩短相关；在宫颈腺癌中，KRAS基因突变率为17.5%(7/40)，而在宫颈鳞状细胞癌中未查见突变[27]。另一项研究对115例宫颈癌患者进行基因检测，鳞状细胞癌突变基因状况为：MAPK1(8%)、HLA-B(9%)、EP300(16%)、FBXW7(15%)、TP53(5%)、ERBB2(6%)；腺癌突变基因状况为：ELF3(13%)、CBFB(8%)[28]。这些分子通路多于细胞的增殖分化、新生血管、细胞外基质黏附侵袭、细胞凋亡、细胞周期调节、DNA修复等有关，故可能成为靶向治疗的有效靶点。

2.1抗血管生成治疗 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在很多肿瘤中高表达，包括宫颈癌，而贝伐珠单抗是一种VEGF的单克隆抗体。研究显示，贝伐珠单抗除抑制新生血管的生成，减少肿瘤的血供从而抑制肿瘤生长的作用外，还能够改善肿瘤血管的紊乱无序状态，使化疗药物更容易进入肿瘤内，可增加肿瘤对化疗的敏感性[29-30]。目前有2项重要的关于贝伐单抗联合化疗应用于复发转移宫颈癌的Ⅱ期临床研究。其中GOG-0227C研究显示贝伐单抗联合化疗PFS达6个月的比例为23.9%，中位PFS及中位OS分别为3.4个月及7.29个月[31]。另外一项研究结果显示PFS达6个月的比例为59%，中位OS为13．2个月，中位PFS为7.1个月[32]。以上两项Ⅱ期临床研究都显示贝伐单抗可以改善复发转移宫颈癌患者的预后。Tewari等[33]于2014发表GOG-240Ⅲ期临床研究显示贝伐单抗联合化疗对比单纯化疗显著改善了OS。这项研究的最终结果于2017年公布，结果显示化疗联合贝伐单抗组与单纯化疗组相比，中位OS分别为16.8、13.3个月(P<0.007)[34]。可见最终结果进一步确认了前期公布的研究结果。

因此，贝伐单抗是复发转移宫颈癌治疗的一个合理选择，其联合化疗可改善患者生存期。目前关于贝伐单抗的最佳用药剂量及联合诱导化疗后贝伐单抗维持治疗的意义尚需更多临床研究回答。

2.2表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族抑制剂 EGFR家族与细胞的增殖、分化有关,并且调控肿瘤发生、生长和侵袭。在宫颈癌细胞中，人乳头瘤病毒16型E6和E7蛋白能刺激宫颈癌上皮细胞EGFR的表达，在宫颈鳞状细胞癌中40%～80%表达EGFR，EGFR高表达的宫颈癌具有较高的肿瘤分级和不良预后，且与放化疗抗拒相关[35-36]。

研究显示EGFR单克隆抗体西妥西单抗单独或联合化疗治疗复发或残留宫颈癌均未获得明显的生存获益，且不良反应较大[37]。吉非替尼、厄洛替尼为小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其目前主要应用于非小细胞肺癌，并取得很好的疗效。研究显示，埃罗替尼在进展期的宫颈癌中单独使用未显示出疗效[38]。另外一项研究显示,拉帕替尼应用于宫颈癌的客观反应率仅为5%(4/78)[39]。另一项临床研究对比了拉帕替尼和帕唑帕尼的疗效，结果显示帕唑帕尼有延长PFS的趋势，其优于拉帕替尼，但是这项研究患者的生存获益不显著[40]。

综上，目前数个关于EGFR单抗及其酪氨酸激酶抑制剂应用于宫颈癌的治疗中，其并未显现出明显的临床疗效。

2.3免疫检查点抑制剂 T淋巴细胞是介导肿瘤免疫应答的重要效应细胞，T细胞活化需要T细胞受体介导的抗原特异性信号和共刺激分子介导的共刺激信号。细胞程序性死亡配体1是近年来新发现的负性协同刺激分子，通过与细胞程序性死亡1结合，抑制T细胞的活化和增殖来负调控肿瘤免疫应答，并在肿瘤细胞免疫逃逸机制中发挥重要作用[41]。程序性死亡配体1及程序性死亡1又称作免疫检查点。报道显示，宫颈上皮内瘤样病变细胞的程序性死亡配体1表达率达到95%(20/21)，而宫颈鳞状细胞癌的程序性死亡配体1的表达率为80%(56/70)[42]。转移淋巴结内存在高水平程序性死亡配体1表达阳性的抗原呈递细胞及调节性T细胞[43]。以上数据说明免疫检查点抑制剂在宫颈癌的治疗领域有较大的潜能。

宫颈癌免疫检查点抑制剂治疗目前数据尚有限，报道大多为个案。截至目前报道的最大的一个临床研究为Ⅰb期KEYNOTE-028研究，研究中24例进展期宫颈鳞状细胞癌患者接受派姆单抗治疗。24例患者肿瘤组织的癌细胞或基质细胞的程序性死亡配体1表达均≥1%。结果显示，派姆单抗10 mg/kg剂量强度具有良好的耐受性，24例患者的ORR为12.5%，ORR的中位持续时间为19.3周，PFS达6个月比例为66.7%[44]。该研究结果证实了免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗中具有很好的疗效。目前更多的免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗中应用的临床研究目前正在进行中。

3 结 语

药物治疗目前是宫颈癌治疗的重要组成部分。同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗。NACT、辅助化疗对患者OS的影响有待更多高质量的RCT研究去进一步明确。靶向治疗为宫颈癌的治疗提供了新的方向，其中贝伐珠单抗联合化疗可以改善复发转移宫颈癌患者的生存期。初步研究已经证明了免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗中的应用前景，后续仍需更多的研究进一步探索。另外新的分子靶向药物在宫颈癌领域应用研究目前也在陆续在开展，这些研究将为宫颈癌的药物治疗提供新的思路和依据。