耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌致儿童内源性眼内炎药学监护

徐磊，王军慧，赵泉

(山东省烟台毓璜顶医院药学部，烟台 264001)

内源性眼内炎是指细菌或真菌通过血液循环播散进入眼内，引起葡萄膜、视网膜及玻璃体等眼内组织炎症，占所有眼内炎的2%～8%[1]。笔者对1例感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌患儿的眼内炎的治疗过程进行分析，探讨其抗感染药物的选择。临床药师通过参与制定该患儿抗感染治疗方案，为今后儿童在必要时选用喹诺酮类药物治疗提供理论依据。

1 病例概况

患儿，女，11岁，体质量32 kg。因发热4 d，左眼疼、视物不见1 d，于2017年11月2日急诊入我院眼科住院治疗。患儿4 d前无明显诱因出现发热，体温最高39.4 ℃，曾于当地诊所静脉输液治疗(具体不详)体温降至正常，1 d前开始出现左眼疼痛、视物不见，伴有头痛、恶心、呕吐。既往肾病综合征(激素依赖、频复发)病史6年，现给予泼尼松10 mg，隔日口服。2016年6月于我院确诊胆囊结石并胆囊炎，给予美罗培南抗感染治疗，病情好转后出院。患儿家长诉15 d前患儿曾有上腹部疼痛发作，自服消炎利胆片3片，每天3次，共服用 7 d，症状减轻后自行停药。患儿有头孢噻肟过敏性休克史。入院体检：左眼下方角膜可见长约1 mm的片状混浊，前房絮状渗出物，下方可见约1 mm前房积脓，晶体混浊，玻璃体重度混浊。体检肝区轻微叩痛，右上腹有压痛。血常规：中性粒细胞百分率79.9%；C-反应蛋白 89 mg·L-1；降钙素原12.57 ng·mL-1。行腹部CT检查，胆囊结石并胆囊炎。入院诊断：全眼球炎(左眼)，胆囊结石并胆囊炎，肾病综合征。入院后4 h急行左眼玻璃体注射术，球内注射万古霉素2 mg(0.2 mL)加庆大霉素1 mg(0.1 mL)，术中抽取玻璃体淡黄色絮状液，送细菌培养+药敏试验。患儿伴有胆囊炎且感染指标较高，加用全身抗感染治疗药物，选用美罗培南1.2 g+0.9%氯化钠注射液200 mL，静脉滴注，q8h，临床药师建议输注时间延长至2 h。泼尼松10 mg，每天顿服；环丙沙星滴眼液1滴·h-1，妥布霉素地塞米松滴眼液1滴·h-1，术后滴眼。术后患者左眼前房炎症略好转。术后第2天体液免疫功能示：IgG 5.60 g·L-1、IgA 0.64 g·L-1、IgM 0.28 g·L-1，提示患儿免疫功能低下。术后第4天复查眼部B超：左眼球内和球后形态较前变化不明显，再行左眼玻璃体注射术。患儿入院时玻璃体穿刺液细菌培养结果回示：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(环丙沙星耐药，阿米卡星耐药，美罗培南敏感(MIC=4 mg·L-1)，头孢哌酮/舒巴坦钠敏感、头孢曲松敏感)。术后第8天查眼部B超：左眼玻璃体腔内密集点状低回声，左眼炎症好转不明显。临床药师会诊后建议调整用药，加用环丙沙星注射液静脉滴注(0.3 g，q12h)，术后第11天复查血常规：中性粒细胞百分率55.2%；C-反应蛋白 7.3 mg·L-1；降钙素原0.039 ng·mL-1。术后第14天复查患者左眼穿刺液培养：无细菌生长。左眼视力1.3。眼科检查：左眼结膜无充血，角膜透明，前房深度正常，房水清，瞳孔药物性散大，对光反应灵敏，准予出院。出院带药环丙沙星片0.3 g，每天2次，口服6 d；环丙沙星滴眼液1滴，每天3次。

2 主要治疗过程与药学监护

2.1美罗培南延长输注时间合理性分析 患儿临床诊断内源性眼内炎合并胆囊炎，其细菌培养结果为耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌，临床选用美罗培南抗感染治疗。考虑患儿感染细菌为耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌，临床药师查找指南发现：现有的多重耐药菌指南中均未提及耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的治疗方案，仅在国家卫计委组织编写的《耐药革兰阴性菌感染诊疗手册》(2015)中提到关于碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染应选用碳青霉烯与多黏菌素类抗菌药物[2-5]。该患儿药敏结果显示美罗培南MIC=4 mg·L-1，目前认为MIC≤8 mg·L-1时仍可选用美罗培南，使用时应大剂量给药，并延长输注时间至2～3 h[6-8]。因此患儿首选美罗培南，并采取大剂量、延长输注时间的方法抗感染治疗。美罗培南说明书中指出：用0.9%氯化钠注射液溶解时，室温下可放置6 h。临床药师查阅相关文献发现：美罗培南室温下放置2 h，溶液有效浓度仅降低1.66%[9]，其含量标示百分量、pH值及溶液澄明度均无明显变化，溶液性质稳定，可以延长输注时间使用[10-11]。因此，延长输注时不会对美罗培南的有效性、安全性造成影响，临床可以延长输注使用。

2.2选用美罗培南联合环丙沙星治疗眼内感染合理性分析 该患儿诊断为内源性眼内炎，有研究指出美罗培南静脉给药后房水、玻璃体药物浓度明显高于常见致病菌的MIC90[12-13]。且美罗培南在胆囊中分布良好，因此首选美罗培南抗感染治疗。但单用美罗培南治疗患儿眼内炎症未能控制，该患儿眼部分泌物细菌培养为耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，仅对于环丙沙星及阿米卡星敏感。《耐药革兰阴性菌感染诊疗手册》中提到碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗方案效果优于单药治疗。而阿米卡星对于血眼屏障的渗透性差，故不建议选用[14-15]。因此，临床药师建议加用对血眼屏障通过率较高的环丙沙星，增强眼部抗感染作用。静脉注射环丙沙星半小时后，房水、角膜、虹膜-睫状体、晶状体中的药物浓度超过大多数细菌的MIC90[16]。因此，环丙沙星因其在眼部的渗透性强、抗菌谱广，对革兰阴性菌感染的化脓性眼内炎有较好的治疗效果[17]。有研究显示全身应用喹诺酮类药物后玻璃体内药物浓度明显高于局部应用[18]。综上所述，该患儿选用美罗培南联合环丙沙星治疗眼内炎合理。

2.3儿童选用环丙沙星抗感染治疗安全性分析 然而，由于环丙沙星在动物和细胞实验表明一定浓度的喹诺酮类药物会造成软骨细胞损伤，故国内环丙沙星说明书对于18岁以下人群禁用。但是临床药师通过查阅相关资料发现，国际上对于喹诺酮类药物在儿童中的使用已有不同观点。美国食品药品管理局(FDA)已批准喹诺酮类药物用于治疗18岁以下复杂尿路感染和吸入性炭疽的治疗。美国儿科学会支持儿童在无有效替代方案时可选用喹诺酮类药物治疗多药耐药病原菌的感染。同时大量文献报道喹诺酮类药物在儿童引发的关节痛发生率较低(1.5%～1.8%)，一般为轻至中度，且具有自限性，多数停药后恢复[19-22]。一项涉及7000多例未成年患者使用喹诺酮类药物长达12年的随访调查，均未发现关节损伤。另一系统性研究显示，包括16 184例接受环丙沙星治疗的患者其关节疾病发生率为1.6%，且所有病例均可通过停药或减量等措施来改善症状[23]。故结合药物敏感试验结果、血眼屏障渗透性以及用药安全性等诸多因素，临床药师建议加用环丙沙星抗感染治疗。临床药师严密关注患儿用药期间出现的关节症状，并在之后随访至患儿出院后7个月，未发现关节疼痛等骨关节不良反应。

3 讨论

临床药师通过熟悉患者既往病史、症状、体征及相关检查，结合细菌培养结果分析可能病原菌，调整制定初始抗感染治疗方案。在初始治疗效果不佳时，根据药敏结果及药动学相关知识，并查阅大量相关文献，建议延长美罗培南静脉输注时间；在初始治疗效果不佳时，临床药师又建议静脉加用眼中分布浓度高的环丙沙星注射液联合美罗培南治疗患儿内源性眼内炎。治疗过程中适时监测抗菌药物的疗效和药物相关不良反应，并在治疗结束后长期随访患儿，观察环丙沙星对儿童骨关节的影响，在治疗团队中发挥临床药师的作用。