中医药调节肠道菌群防治阿尔茨海默病研究进展

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(1.成都中医药大学 基础医学院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学 针灸推拿学院，四川 成都 610075)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，俗称老年痴呆症，为中枢神经系统退行性病变，目前发病原因仍未明确。患者主要临床症状为认知功能丧失、人格失常、记忆力逐渐下降等[1]，尚无有效防治手段。随着国际社会人口老龄化进展，据估计2030年全球将有约6 600万人发病[2]，因此研究AD的防治方法具有重要临床意义。AD主要病理改变包括神经元丢失、β-淀粉样蛋白沉淀形成以及tau蛋白过度磷酸化等[3]。

肠道菌群是人体免疫系统的一道重要防线，其对蛋白质、神经递质的生成，以及神经毒性物质的吸收都有极大影响，肠道菌群之间会相互制约达到动态平衡，以维持机体功能处于稳定状态。近年来的研究发现，肠道菌群失调与AD发病相关，许多中药也被证实能显著促进肠道菌增殖的益生元样作用，这为探讨AD防治手段提供了新方向。现就通过中医药调节肠道菌群防治AD的相关研究进展作一综述。

1 肠道菌群与AD的关系

1.1 肠道菌群失调与AD的相关性

目前，有研究发现小鼠肠道微生物发生变化时，中枢神经系统也会相应变化，进而大脑功能发生改变，最终使宿主认知行为受到一定影响[4]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是中枢神经系统中的抑制性神经递质，人体正常肠道菌群遭到破坏时，乳酸杆菌、双歧杆菌会减少，进而使肠道中GABA的水平发生改变，最终导致中枢神经系统中GABA水平降低，患者产生焦虑、疲倦、忧虑、不安等情绪[5]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一种可促进人认知及神经系统发育的蛋白质[6]，肠道菌群紊乱会减少BDNF的产生，从而引发中枢神经系统功能失调，诱发行为异常及认知功能障碍乃至AD的发生[7]。另外有研究发现，与无SPF小鼠相比，无菌小鼠更容易出现记忆功能缺陷及特定记忆的损伤[8]。KARRI等[9]发现AD转基因小鼠肠道菌群数量、比例以及肠黏膜结构均发生明显改变。NEUFELD等[10]发现肠道微生物紊乱小鼠的海马N-甲基-D-天冬氨酸受体NR2B亚基mRNA表达降低。MINTER等[11]研究发现，肠道菌群失调可能引起或加剧脑组织中神经元的损伤，这些都将诱发AD。以上研究提示，肠道菌群失调与AD发病关系密切，为此学者们开始研究调节肠道菌群与防治AD的关系。

1.2 肠道菌群调节与AD的防治

相关研究表明[12]，多途径植入益生菌或调节肠道菌群可以改变肠道微生态系统，激活机体免疫系统，加速释放脑内神经递质，起到保护神经元的作用，从而影响中枢神经系统功能，改善AD的消化道、神经症状。研究发现，老年人肠道内双歧杆菌数量最低[13]，而双歧杆菌具有一定的抗衰老作用，提示添加双歧杆菌可能对衰老引起的认知障碍有一定预防作用。WOO等[14]对20 周龄C57BL/6J 雄小鼠皮下注射D-半乳糖 10周，构建小鼠认知功能损伤模型，然后经胃灌注戊糖乳杆菌植物变种C29，结果发现给予C29后，可明显改善D-半乳糖所致的小鼠认知障碍，并提高可促进认知及神经系统发育的蛋白质BDNF的表达。杨璐等[15]研究发现，粪菌移植后APP+转基因AD模型小鼠的空间探索能力增强，学习记忆能力也有一定改善；而且β-淀粉样蛋白沉积减少，脑组织中与衰老相关的蛋白P21、P53表达减少。此外，肠道菌群代谢产物(如乳酸菌)能显著提高血清中SOD、GSH-Px的活性，减轻氧化应激反应，减少tau蛋白的聚集，促进机体抗氧化能力。同时，有研究发现AD患者体内tau蛋白的磷酸化水平较高[16]。炎性反应所释放出的相关因子，如白介素1a(interleukin，IL-1a)、IL-1b、IL-6、IL-10及肿瘤坏死因子α等，会促进tau蛋白的过度磷酸化[17]，而肠道内的益生菌及其产生的外源性多胺则能起到调节免疫系统、对抗炎性反应的作用[18]。以上研究结果均提示，通过调节肠道菌群有利于改善AD患者的认知功能障碍。

2 中医药调节肠道菌群

2.1 中药复方对肠道菌群的调节

近年来，大量研究表明中药复方具有显著调节肠道微生物菌群的作用。王颖[19]发现柴胡舒肝散能够改变APP/PS1双转基因AD模型小鼠肠道菌群结构，恢复其菌群多样性，增加pullicaecorum产丁酸菌数量。杨翠珍等[20]发现四磨汤可以修复盐酸林可霉素灌胃建立的小鼠肠道菌群失调模型受损伤的肠黏膜，调节被破坏的肠道菌群。董开忠等[21]以抗生素诱导肠道菌群失调小鼠，然后以不同剂量参苓白术散连续灌胃7 d后，发现不同剂量组小鼠肠道内的乳酸杆菌、双歧杆菌均有不同程度升高，其中高剂量组的乳酸杆菌升高明显，其次为中剂量组。孙巍[22]采用盐酸林可林霉素(100 mg)灌胃建立肠道菌群紊乱小鼠模型，并给予补中益气汤灌胃，结果发现小鼠肠道菌群比例失调恢复显著。此外，还有研究发现四君子汤可有效恢复脾虚大鼠肠道菌群的多样性[23]；二神丸能促进腹泻模型大鼠肠道有益菌增殖，抑制有害细菌，下调肾脏组织解偶联蛋白2表达[24]。

2.2 单味中药对肠道菌群的调节

鄢伟伦等[25]发现用大剂量白术灌胃小鼠后，小鼠肠道内双歧杆菌、乳杆菌水平显著升高，且大肠杆菌数量明显下降。宋克玉等[26]对肠道菌群紊乱小鼠以汤剂的党参、茯苓连续灌胃2周后，也发现小鼠肠道内双歧杆菌、乳杆菌水平显著升高，与鄢伟伦等研究结果一致，且该作用呈现药物剂量依赖性。郭丽双等[27]对肠道菌群失调小鼠模型灌胃煎熬后的神曲，结果显示小鼠肠道肠杆菌、肠球菌水平受抑制，而双歧杆菌、类杆菌水平明显升高。另有学者研究发现，砂仁可以改善抗生素导致的小鼠肠道菌群紊乱情况，减少因服用抗生素造成的肠道菌群失调[28]。另外，诸多清热解毒中药也具有调节肠道菌群的能力[29]。还有研究者以头孢曲松钠灌胃制备肠道菌群失调小鼠模型，然后给予10%山银花溶液治疗，结果显示小鼠肠道中乳杆菌、类杆菌、韦荣球菌等的水平基本恢复至正常范围[30]。另外有学者报道锁阳不仅能调控兼性厌氧菌，还能扶植双歧杆菌、乳杆菌为主的专性厌氧菌，发挥调节肠道菌群的作用，是良好的微生态调节剂[31]。

2.3 中药单体对肠道菌群的调节

中药单体成分在体内经胃肠道代谢转化的同时，也参与了肠道菌群调节作用。宋楠[32]对7月龄PAP小鼠模型持续灌胃矢车菊素-3-O葡萄糖苷(cyanidin-3-O-glucoside，Cy3G)8周，结果发现经Cy3G治疗后可以部分逆转由AD引起的肠道微生态紊乱，恢复肠黏膜结构完整性。冯澜等[33]通过给予5%硫酸葡聚糖钠制备炎症小鼠模型，然后连续给予马齿苋多糖治疗1周，发现治疗组小鼠肠道双歧杆菌、乳杆菌比例比自然恢复组明显上升。刘云婷等[34]对肠道菌群比例失衡的小鼠连续灌胃枸杞子提取物1周后，小鼠肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌水平接近正常小鼠水平，且0.2 g/mL低剂量灌胃组效果优于0.4 g/mL高剂量组，前者更接近正常水平。此外，研究还发现黄芪多糖[35]、蒲公英多糖[36]对大小鼠肠道中微生物菌群也有良好调节作用。

3 结语

近年研究表明，中医药能促进肠道菌群的自我恢复，维持肠道正常微生态平衡；而肠道菌群失调与AD发病有一定关系。因此，探索肠道菌群失衡与中医病证结合的关系，阐明不同中医证候下肠道菌群改变以及中医药对肠道菌群调节的作用机制，将成为防治AD的一个新思路。