类风湿关节炎患者血清淀粉样蛋白A和C反应蛋白水平与疾病活动度的关系*

焦荣红，沈海涛，王淑芬，房 华，陈奕吉，陈蕊华

(1.上海市浦东新区人民医院a.检验科；b.内分泌科，上海 201299；2.上海中医药大学附属第七人民医院检验科，上海 200137)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种累及周围关节为主的自身免疫性疾病，呈进行性、侵袭性进展，以手腕、膝、踝等关节最为常见，患病率约为0.8%～1.5%，晚期可引起关节畸形，活动受限，致残率高[1-2]。临床缓解、降低疾病活动度是RA主要的治疗目标，故定期监测和评估RA病情对于治疗方案的选择、疗效及预后的评估具有重要意义。近年来，随着检验技术和设备的不断改进，急性时相反应蛋白检测愈发引起临床重视。有研究表明当机体受到炎症刺激后，血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)可短时间内升高到基础水平的1 000倍，是一种急性期反应较为敏感的炎症标志物[3-4]，但其对RA患者的病情关系研究仍缺乏足够的证据。本研究通过检测RA患者SAA和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的表达情况，并分析其与关节活动度的关系，旨在探讨SAA，CRP作为RA关节活动度的价值，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2015年1月～2017年12月期间上海市浦东新区人民医院收治RA患者(RA组)，共210例。入组标准：①均符合中华医学会风湿病学分会制定的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》的诊断及分级标准[5]，并经临床、实验室及影像学检查确诊；②年龄60岁以上，近3个月未服用糖皮质激素；③排除类风湿关节炎、膝关节肿瘤、关节严重畸形及心肝肾功能障碍者。其中男性109例，女性101例；年龄49～68(58.2±4.6)岁；病程3～21(7.3±2.9)年；根据疾病活动指数(disease activity score 28， DAS 28)将RA分为活动期117例(DAS≥2.6分)，缓解期93例(DAS<2.6)。根据影像学结果RA患者分为骨损伤122例，无骨损伤88例。另外，选择同期本院正常健康体检者100例(对照组)，男性52例，女性48例，年龄50～70岁，平均年龄57.6±4.7岁。两组在性别、年龄等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 实验室检测：抽取静脉血3 ml，装入含二胺四乙酸二钾的抗凝管中，-70℃低温保存，3 000 r/min高速离心10～15 min后分离血清待检。对照组在体检时采用相同方法抽血。用Bechmark酶标仪及其试剂盒(美国Bio-red公司)，采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)检测SAA、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)水平；利用BNII特种蛋白分析仪及其配套试剂(德国Siemens公司)，采用免疫散射比浊法测定CRP。

1.2.2 DAS 28测定：检查RA患者双侧掌指关节、近端指间关节、肘关节、腕关节、肩关节、膝关节中肿胀关节数(swollen joint count，SJC)及压痛关节数(tender joint count，TJC)，并记录疾病总体疼痛视觉模拟评分(visual analogue scales，VAS)。DAS28计算公式=0.28×sqrt(SJC)+0.56×sqrt(TJC)+0.014×(VAS)+0.7Ln(ESR)。DAS28分值范围为0～10分，评分越高表明疾病活动度越高，病情越重。其中<2.6分为缓解组，≥2.6分为活动组[6]。

1.2.3 骨损伤的诊断标准：X线检查显示关节骨质疏松广泛，且破坏明显，关节面侵蚀、融合，呈多关节慢性滑膜炎，关节间隙狭窄甚至消失，关节增生、变形、脱位、强直等。

2 结果

2.1 不同活动度患者血清SAA，CRP水平比较 见表1。方差分析显示，各组血清SAA，CRP水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。缓解期RA组血清SAA水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。活动期RA组血清SAA，CRP水平显著高于对照组和缓解期RA组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 不同活动度患者血清SAA，CRP水平比较

2.2 无骨损伤和骨损伤患者血清SAA，CRP水平比较 骨损伤患者血清SAA，CRP水平较无骨损伤患者(147.55±13.18 μg/L vs 587.23±60.36 μg/L；4.85±1.38 mg/L vs 30.48±4.275 mg/L)明显升高，差异均有统计学意义(t=67.15，50.27，均P<0.05)。

2.3 RA患者血清SAA，CRP与疾病活动度的相关性 Pearson相关性分析显示，缓解期患者DAS28评分与SAA呈显著正相关(r=0.372，P=0.041)，而与CRP无显著相关性(r=0.289，P=0.071)。活动期患者DAS28评分与SAA，CRP均呈显著正相关(r=0.414，0，342，P=0.024，0.044)。

2.4 RA患者血清SAA，CRP的相关性 Pearson相关性分析显示，RA患者血清SAA与CRP呈显著正相关(r=0.428，P=0.011)。

3 讨论

RA的发病机制尚不十分清楚，但其病理改变已基本阐明，主要表现为关节滑膜炎和滑膜血管翳的形成，从而导致慢性关节内软骨及软骨下骨质破坏[7]。研究报道称，RA若未能早期合理、规范治疗，3年内关节受损率可达70%[8]。近年来，目标治疗策略使得RA的治疗效果及预后得到明显改善，故RA患者疾病活动度的监测尤为重要。大量研究已证实，炎性细胞因子通过形成复杂的网络，在RA的发病及发展中发挥着重要作用，但迄今为止RA的诊断仍需要依靠临床症状，缺乏特异性诊断指标[9-10]。CRP是判断RA炎症及病变活动度的常用指标，但无法全面反映关节受累情况，尤其是小关节受累的患者可能导致病情被低估[11]，需综合X线分期等影像学手段来判定。SAA作为一种非常敏感的急性时相反应蛋白，由肝细胞合成，且可通过结合Toll样受体、甲酰化肽样受体等多种途径参与免疫调节[12-14]，现已广泛应用于多种感染性疾病、免疫性疾病的诊断。SAA长期处于高水平可继发性淀粉样变并沉积于内脏器官，其主要来源于SAA蛋白的降解，是一种较为严重的慢性炎性疾病的并发症。目前尚无有效药物可选择性抑制肝细胞合成SAA，早期监测及合理治疗是降低SAA浓度及继发性淀粉样变的唯一手段。本研究结果显示，缓解期RA组血清SAA水平显著高于对照组(P<0.05)，而CRP水平无明显差异(P>0.05)，二者在活动期RA组均显著高于对照组和缓解期(P<0.05)，与Nguyen等[13]研究结果一致，说明SAA，CRP均随着病情活动度的增加而升高，但SAA的敏感度明显高于CRP，可能反映RA潜在的炎症状态。因此，笔者建议应对RA患者定期进行SAA和CRP检测，以便早期发现指标异常并及时干预。

进一步研究发现，骨损伤的RA患者血清SAA，CRP水平较无骨损伤患者明显升高(P<0.05)，提示SAA，CRP与RA患者骨损伤存在一定相关性，其具体机制有待进一步研究。Shen等[13]研究报道称，SAA可能通过调节肿瘤坏死因子表达、增强白细胞募集、诱导血管生成以及趋化因子、基质金属蛋白酶表达等多途径参与了RA患者的关节破坏。DAS28评分主要根据关节疼痛、肿胀数、以及ESR或CRP等指标统计而来，被欧洲抗风湿联盟推荐用于监测、评估RA患者的疾病活动度[16-17]。相关性分析显示，缓解期RA患者DAS28评分与SAA呈显著正相关，对于活动期患者而言，DAS28评分与SAA，CRP的相关性更为凸显，且血清SAA与CRP呈显著正相关(P<0.05)，再次证实了血清SAA，CRP在RA的发生及病情进展中共同发挥着重要作用。

综上所述，SAA在RA患者中明显升高，与CRP，DAS 28评分相关性好，SAA联合CRP可作为疾病活动状态的敏感指标，为RA病情评估提供更多的实验室依据。但本次研究纳入例数仍偏少，SAA在RA中的具体作用机制有待进一步探讨。