选择性动脉内rt-PA灌注溶栓治疗急性脑梗死的研究进展

李岳勇，罗 彪，吴英宁，梁根诚，姜秋兰，韦忠恒

(右江民族医学院附属医院肿瘤介入科，广西 百色 533000)

急性脑梗死是指因脑部血供应障碍而导致脑组织缺血性坏死或软化，进而出现一系列神经功能障碍的急危重性疾病，脑栓塞程度因栓塞时间、血栓部位及大小有所差别，其临床表现为猝然昏倒、半身不遂、癫痫发作、言语及智力障碍等[1]。急性脑梗死可发生于任何年龄段，常见于50～70岁中老年人。随着人们生活水平的提高及饮食结构的改善，脑缺血性疾病的发病率、致残率和死亡率逐渐上升，其中急性脑缺血梗死占脑卒中的70%～80%，成为严重危害人类健康的疾病，其发病率逐年上升[2]。因此，尽早恢复栓塞区血流的重新灌注，减轻神经细胞的损伤，使缺血脑组织在坏死之前恢复循环动脉血流是治疗脑梗死的关键。对于急性脑梗死，传统的静脉溶栓治疗效果有限，而经介入动脉内超选择性导管溶栓治疗有其独特优势，经动脉内插管将溶栓药物直接注入栓塞段血管，可明显提高局部药物浓度，病变血管开通率明显升高[3]。随着影像医学脑梗死缺血半暗带技术和微创介入技术的发展及新一代溶栓药物重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)的应用，脑梗死的治疗有了更多选择。现就选择性动脉内rt-PA灌注溶栓治疗急性脑梗死的研究进展予以综述。

1 脑缺血病因

人体大脑占体重的2%，血流丰富，其血流量占心排血量的15%，因其对血氧供应的要求很高，同时神经细胞对缺血缺氧耐受力差，故维持人体大脑的正常功能和代谢有赖于足够的氧气供应，脑氧气消耗量达全身耗氧量的20%，其氧和葡萄糖储备非常有限[4]。人体脑组织血流量在一定范围内可有一定程度的波动，持续一段时间的脑动脉缺血可导致不同程度的脑功能损伤。脑缺血病因有多种：①颅内、外动脉狭窄或闭塞；②脑动脉栓塞；③血流动力学因素；④血液学因素。而临床脑缺血病因最常见为动脉斑块、血液的高凝状态等综合因素，其导致脑部供血障碍。短暂性或一过性脑组织供血障碍可导致神经系统功能紊乱，较长时间的脑组织缺血缺氧可导致无法逆转的损害。研究显示，每延迟缺血灌注1 s，将导致32 000个神经细胞死亡；每延迟灌注1 min，将导致190万个神经细胞死亡；每延迟灌注1 h，将有1.2亿个神经细胞死亡，即使恢复部分神经功能，患者亦将提前衰老3.6岁[5]。

2 脑缺血半暗带概念及其影像学特征

缺血半暗带为脑缺血性疾病发生的早期，局部脑血流量下降，脑组织处于低灌注压的缺血状态。缺血半暗带的定义[4]为：在大脑急性期缺血性脑梗死中心的周边局部脑组织，由于侧支循环血管的继续灌注，部分神经细胞仍存在活性而无明显神经功能的缺血区域，称缺血半暗带区；缺血半暗带区因缺血使电生理活动停止，但能维持跨膜电位离子的平衡和结构的完整性。目前，临床常用的检测方法有CT灌注成像[5]、磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)[6]、单光子发射计算机断层成像等。CT灌注成像最早由Miles等[7]提出，其主要参数包括局部脑血流量、局部脑血容量、平均通过时间、峰值时间。各参数值的变化反映了颅内血管灌流量及生理功能变化，从而将脑组织形态学和功能学信息有机结合在一起。CT灌注成像根据各种参数的比值及相互关系提供有关脑血流的功能信息，计算CT灌注图像中脑血流量/脑血容量不匹配区，或局部脑血流量和局部脑血容量变化不一致的区域，即局部脑血流量下降而局部脑血容量保持正常或轻度上升的区域来认定缺血半暗带。DWI和灌注加权成像是评估急性脑缺血的磁共振成像技术，脑缺血早期Na+，K+-ATP酶泵功能下降，引起细胞毒性水肿，表面弥散系数下降，DWI表现为缺血区高信号。其中，灌注加权成像可以显示出脑组织的血流灌注，运用公式推导出脑血流量、脑血容量、平均通过时间、峰值时间等多种灌注加权成像参数。而DWI利用弥散效应可敏感的检测组织中水分子的微观运动，在超急性期可显示梗死病变的范围，表现为表面弥散系数下降，缺血105 min左右DWI即可显示高信号改变，48 h后受损区域脑组织的DWI显著呈高信号，并伴有表面弥散系数信号进一步降低。脑缺血半暗带理论的提出不仅为溶栓治疗奠定了时间基础，还引申出治疗时间窗的概念[8]。

3 急性脑梗死与选择性动脉溶栓治疗

3.1溶栓药物rt-PA 溶栓药物可激活纤维蛋白溶酶原变成纤维蛋白溶酶，起到裂解血栓的作用，从而达到溶栓的目的。临床上，理想的溶栓药物应具备以下特点：①溶栓选择性高；②血浆半衰期短；③无后续的毒性作用；④无免疫原性反应；⑤引起出血、过敏等并发症的风险较小。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》专家共识提出，溶栓治疗最重要的措施为尽早执行溶栓治疗，恢复血流，同时推荐将rt-PA作为溶栓治疗药物[9]。目前，rt-PA是已得到证实的高效、安全的溶栓类药物。Yu和Xiong[10]在临床动物实验中，论证了rt-PA较替罗非班有更高的急性脑梗死闭塞血管再通率。美国国立卫生研究院进行的7项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，80%的临床试验入组者经rt-PA溶栓获得安全有效的治疗[11]。rt-PA是存在于血管内皮和组织的丝氨蛋白酶，其分子量为66 000～72 000，有两个K结构，其中K2结构对纤维蛋白血栓有亲和力，它能选择性地与血栓表面的纤维蛋白原结合，使纤维蛋白溶解，并很少产生全身纤维蛋白溶解状态，也不会产生全身抗凝状态。因此，rt-PA已被40多个国家批准应用于急性缺血性脑卒中的治疗；动脉溶栓的rt-PA：如果血管造影时发现血管闭塞，其用量为10 mg/30 min，灌注总量不超过0.6 mg/kg。在经动脉导管内溶栓治疗时，应从低剂量开始，导管内推注用药量为10 mg，4～6 h内使用量不超过20 mg，总量达50 mg后，可停止溶栓治疗。但近期有颅内出血或蛛网膜下腔出血，或脑卒中发作时伴随癫痫发作者慎用。

3.2溶栓治疗时间窗 人类脑组织仅能耐受5～10 min的完全性缺血，但由于存在侧支循环的血管，所以脑缺血性梗死周围尚存在一部分受损未完全死亡的神经细胞，即影像学可观测的脑组织细胞。在缺血性脑卒中，脑梗死的范围由低灌注区域的严重程度和持续时间决定。急性脑梗死一旦确诊，溶栓治疗需争分夺秒。一般认为，急性脑梗死的溶栓时间窗为6 h内，3 h内为最佳；相反，急性脑梗死每延迟30 min，预测患者的良好预后将降低15%[12]。有研究表明，脑缺血的溶栓治疗在3 h的治疗时间窗外仍可获益[13-14]。虽然溶栓治疗时间窗是衡量溶栓治疗疗效及判断预后的主要条件，但其并非固定不变，2008年澳大利亚进行的溶栓评估试验中，患者在发病后3～6 h开始治疗，结果表明患者的脑梗死体积变化差异无统计学意义，但其梗死血管再通的比例及神经功能恢复良好的比例有所提高[15]。该研究认为，急性脑缺血可逆性缺血半暗带区治疗时间窗的选择，不仅取决于治疗的时间，还受侧支循环动脉血管的存在和建立、脑缺血的部位、机体营养及代谢状态等多因素影响，不同的脑缺血梗死患者存在极大的个体差异，故临床rt-PA溶栓治疗的时间窗也因人而异。临床研究表明，在脑缺血性脑卒中发作6 h后，在缺血病变区及周围脑组织仍有部分脑细胞可以逆转存活[16]。介入溶栓治疗的时间窗应尽可能控制在6 h以内，能在3 h以内则效果更佳，若发病超过6 h，溶栓治疗存在缺血区血流再次灌注而导致脑出血和脑水肿的危险，特别是当豆纹动脉血管的终末支闭塞超过6 h以上时，溶栓治疗更能升高其再灌注损伤的风险。虽然椎-基底动脉供血区的脑梗死介入溶栓治疗的时间窗文献报道差异非常大，但普遍认为椎-基底动脉供血区的脑梗死介入溶栓治疗的时间窗较颈内动脉系统更长[17]。在溶栓治疗的实践过程中，单纯根据时间窗无法确定缺血半暗带是否存在，也不足以提供足够的信息以保证溶栓治疗的安全性和有效性。因此，对缺血性脑梗死患者溶栓时间窗的评价应树立个体化的理念。

3.3超选择性动脉溶栓 随着神经微创介入技术的发展，超选择性动脉溶栓治疗可在血栓局部形成较静脉溶栓更高的药物浓度，从而提升治疗效果。以往学者对动脉溶栓进行广泛研究，证明了动脉溶栓是一种治疗急性缺血性脑卒中的安全有效的方法[17-18]。Esmaeeli-Nadimi等[18]研究显示，动脉溶栓的血管再通率及安全性较高，超选择性动脉接触性溶栓治疗的优点包括：①数字减影血管造影技术实时监测，能判断闭塞脑血管的部位、程度和血管代偿情况；②局部溶栓药物浓度高、剂量低；③能动态监测脑血管的再通情况。与经静脉溶栓治疗相比，经数字减影血管造影导向超选择性动脉插管溶栓治疗具有溶栓药量少、动脉血管内药物浓度高、再通率增高、并发症少等优点[19]，动脉溶栓介入技术使部分由主干血管闭塞导致的重症脑卒中患者获益，并在大量动物实验[20-22]及临床诊疗过程[23-24]中得到证实。2015年，由美国心脏协会和美国脑卒中协会共同颁布的《急性缺血性卒中血管内治疗指南》,对急性缺血性脑卒中动脉内导管溶栓介入治疗进行了规范指导[24]。 同年，我国也发布了《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》，对我国急性缺血性脑卒中动脉内介入溶栓治疗进行了规范[25]。

动脉溶栓介入治疗的适应证包括：①年龄>18 岁，临床症状明确，影像学检查证实为血管闭塞，美国国立卫生研究院卒中量表评分>4分。②治疗时间窗,发病3～4.5 h进行，不超过6 h,椎-基底动脉系统血管闭塞时间在24 h内。③影像学检查排除活动性颅内出血及蛛网膜下腔出血[26]。动脉溶栓禁忌证：①动脉内导管溶栓禁忌证可参考静脉溶栓禁忌证标准[9]。②病情危重，处于昏迷状态，美国国立卫生研究院卒中量表评分>25；或全身其他器官有活动性出血倾向者。③重症感染未能控制者；凝血功能异常，未能纠正者。④严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病血糖未能控制患者。⑤近半个月内进行过大型外科手术，或内脏创伤，溶栓治疗可能出现潜在出血的患者。⑥造影剂或麻醉药物等过敏[27]。超选择性动脉溶栓治疗在数字减影血管造影监视下进行，可实时动态观察血管栓塞的部位，了解有无侧支循环血管的存在，且在溶栓治疗过程中，可密切观察是否伴有动脉血管狭窄，有无斑块形成及rt-PA动脉溶栓治疗后闭塞血管再通的动态情况，为溶栓治疗及疗效判断、预测预后提供客观及动态的影像学资料[28]。Rha和Saver[29]的大样本Meta分析显示，急性脑梗死静脉溶栓后血管再通率为46.2%，动脉溶栓后血管再通率为63.2%，并证明动脉溶栓是唯一能改善预后和死亡率的手段。栓塞血管的再通率受诸多因素影响，如血栓形成的部位、血栓形成时间及血栓纤维蛋白和血小板成分的水平等。在溶栓治疗时，需严格观察患者的神经症状，梗死的脑组织延迟性血管再通可能因高灌注发生脑水肿、脑出血等再灌注损伤并发症，故术前、术后应进行营养脑神经内科治疗，以预防急性脑梗死造成缺血半暗带区的神经细胞毒性损伤，避免造成更严重的脑损伤。

4 小 结

急性脑梗死属于临床急症，及时诊断至关重要；CT灌注成像及DWI可早期诊断急性甚至超急性脑栓塞病变，并可检测出仍有神经功能逆转可能的脑缺血半暗带区。超选择性动脉内rt-PA灌注溶栓是一种安全有效的治疗方法，其可降低病死率、病残率，在逆转急性缺血性神经系统损伤疾病中发挥重要作用。然而，目前临床脑缺血疾病的研究多采用回顾性研究方式，缺乏疾病发生发展及溶栓术后并发症和疗效评估的动态观察。未来，应建立更多理想的脑缺血动物模型进行基础研究，以及进行更多多中心、大样本的临床应用研究。