临床思维：从指南到临床*——以NCCN为例

黄 菁 沈红梅

根据世界卫生组织国际癌症研究署最新发布的全球185个国家36个癌种发病率和死亡率数据，2018年全球约有1 810万新发癌症病例和960万癌症死亡病例[1]。癌症也是严重威胁中国居民健康的主要慢性疾病之一[2]，我国新增癌症病例高居全球第1位[3-4]，造成巨大的疾病负担。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的肿瘤学系列临床实践指南(NCCN指南)由美国最权威的肿瘤专家集体制订，实行多学科合作，对证据和专家共识并重，体现了完整性、中立性、学术性、实用性和时效性。NCCN指南于2006年被引入我国，指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。本文以NCCN指南为例，探讨如何构建从指南落实到实践的临床思维。

1 规范化与个体化

恶性肿瘤的治疗已进入综合治疗阶段，即根据患者的机体状况特别是免疫功能状况、肿瘤发生部位、病理类型和异质性、基因表达、受体情况以及发展趋向，合理、有计划地应用现有各种手段，提高治愈率和患者的生活质量[5]。肿瘤的规范化治疗是建立在综合治疗基础上针对肿瘤的最佳治疗方法，是各科室相互合作，综合考虑而拟定的治疗方案。患者不因就诊科室的不同而接受不符合指南原则的差别化治疗，如早期肺癌患者不能因为就诊于内科或放疗科而失去外科手术根治肿瘤的机会；对于就诊于外科的驱动基因阳性的晚期肺癌患者其一线治疗也应首先考虑靶向治疗。NCCN指南不仅是恶性肿瘤诊治的重要参考依据，也是诊治规范化的基石。以NCCN非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)临床实践指南为例，从肺癌的预防和筛查、临床表现和风险评估、偶然发现实性/亚实性肺结节的随访、诊断评估、初治评估、临床分期、根治性治疗完成后的监测、复发和转移的治疗、手术/放疗原则、新辅助化疗和辅助化疗与放疗联用的化疗方案、分子学检测和生物标志物分析原则等方面做了纲举目张、循序渐进的推荐/不推荐意见的说明和注解，指导了临床决策的制定。

鉴于同样组织来源、病理类型、分级和分期的恶性肿瘤患者存在抗肿瘤治疗反应、预后和生存的显著差异，因此肿瘤个体化治疗是医学发展的必然趋势。肿瘤的个体化治疗一方面是通过检测肿瘤分子靶标来筛选和预测药物疗效。即从过去单纯的病理组织学分类、分级，发展为基于驱动基因分子亚型的肿瘤分型。分子分型的细化有助于明确肿瘤的驱动基因，从而筛选潜在的治疗靶点和有效的治疗药物，这可以改善和延长携带相应驱动基因肿瘤患者的预后和生存。随着精准医疗的飞速发展，为治疗的个体化提供了更多可参考的依据，也对检测方法和技术的特异性、灵敏性提出了更高的要求。以体力状况(performance status,PS)评分0分～3分的Ⅳ期表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的NSCLC治疗为例，一线治疗首选吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼等EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)药物。Ⅳ期间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性NSCLC一线治疗首选克唑替尼或含铂双药化疗。对于EGFR-TKI耐药后快速进展的患者应再次取材明确T790M状态，若T790M突变阴性可选择含铂双药化疗，三线治疗也可再次取材活检评估相关耐药基因，接受个体化处理或入组临床研究。Ⅳ期ALK阳性的NSCLC二线治疗及后线治疗应根据局部进展、缓慢进展、快速进展等差异而选择联合局部治疗或更换含铂双药化疗。肿瘤个体化治疗的发展依赖于多学科协作诊疗模式的普及、基因检测技术的发展和临床试验的开展。

另一方面，肿瘤治疗的个体化是充分评估患者自身情况后制定的适合患者的最佳治疗方案。包括考虑患者PS评分、年龄、器官功能、经济状况、药物可及性、文化程度、治疗依从性、合并的基础疾病等。如PS评分0分～2分的患者可考虑接受联合化疗，而PS评分>2分的患者则考虑单药化疗或不化疗。对于老年患者，应谨慎选择化疗方案。如驱动基因阴性的老年肺鳞癌患者，在充分评估PS评分、重要器官功能和基础疾病等因素下，谨慎使用双药化疗，推荐单药化疗。年龄并非化疗的绝对禁忌，但却是化疗减量的重要依据。在临床工作中，60岁～65岁患者可考虑按原量给药，65岁～70岁患者多用原量90%，70岁～75岁患者多用原量80%，75岁～80岁患者多用原量70%，80岁患者多用原量50%～60%。目前认为，在治疗耐受性方面，评价器官功能的重要性高于年龄本身。患者的经济状况直接决定了治疗方案的选择、治疗预期和治疗持续时间。我国是一个经济发展不平衡的发展中国家，药物的可及性在经济发达地区和贫困地区存在着巨大差异，依据当地医疗资源和个人经济状况而制定的治疗方案才是可实施的个体化治疗。患者的文化程度与治疗依从性密切相关，特别是对于需长期口服药物维持治疗的患者以及入组临床试验的患者，文化程度的高低将直接影响治疗依从性和临床获益。肿瘤患者合并的基础疾病，是选择和应用抗肿瘤药物时必须考虑的问题。如接受紫杉类药物化疗的合并糖尿病的肿瘤患者，预处理药物地塞米松会导致血糖升高，须密切监测、调整药物控制血糖水平；抗血管生成药物贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素等对合并高血压等心血管疾病和血栓性疾病的患者，可能导致高血压恶化、出血等一系列危及患者生命的事件。在临床实践中，有一些肿瘤患者PS评分<2分，但合并了基础疾病、慢性疾病，若只考虑PS评分直接选择指南推荐治疗方案和药物，可能存在潜在的治疗风险并影响治疗方案的完成与获益。如对于接受含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者，应重视蒽环类药物所致心脏毒性的监测与防治。特别是有心血管基础疾病、已接受过蒽环类药物化疗、放疗、年龄>65岁等高危因素的患者，在使用蒽环类药物时更应慎重，须充分评估心脏毒性风险，调整化疗方案和剂量。经评估后高风险患者应避免使用蒽环类药物，而确需使用蒽环类药物的患者，考虑联合右雷佐生等预防心脏毒性、动态监测肌钙蛋白等。必要时请心脏内科专科医师协同诊治处理。

基于肿瘤病理类型、分期和分子分型的综合治疗是治疗规范化与个体化的统一，其对治疗目标提出了更高的要求，依赖于多学科的交叉融合，需要相关学科专家参与的多学科团队共同会诊、讨论、决策，遵循指南，评估患者，基于基因信息，权衡利弊，在兼顾基础疾病的基础上，制定保证患者最佳获益的个体化抗肿瘤治疗方案。

2 循证与临床经验

循证医学是临床医生面对具体的患者，在收集病史、体检以及必要的实验和有关检查资料的基础上应用自己的理论知识与临床技能，分析与找出患者的主要临床问题并进一步检索、评价当前最新的相关研究成果，取其最佳证据，结合患者的实际临床问题与临床医疗的具体环境做出科学、适用的诊治决策，在患者的配合下付诸实施，最后分析与评价效果[6]。循证医学不同于传统医学以经验医学为主，但也并非取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，它强调终点指标，即患者的生存时间、生存能力、生活质量和工作能力，而非中间指标[7]，避免因为医生个人主观上临床经验的局限和偏颇造成患者治疗的遗憾和失当。NCCN指南是循证医学的指南，其将推荐意见与相关的证据质量明确联系起来。以鳞状细胞肺癌患者初治后进展的后续治疗为例，按NCCN临床实践指南的推荐意见，如果先前未曾使用过免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)，PS评分0分～2分患者的治疗选择包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、多西他赛(2B类证据)、吉西他滨(2B类证据)或雷莫芦单抗+多西他赛(2B类证据)。循证并非教条式的科学，但也不是包治百病的良药，更不能全面替代医生个人的临床技能[8]。而医生个人的临床经验也存在着偶然性、不确定性、可重复性差等缺点，需要通过科学合理的研究设计，不断探索总结加以证实使之上升成为证据。NCCN指南针对约97%的恶性肿瘤提供治疗方案，而对于罕见肿瘤的诊治往往没有指南可循，需要通过检索文献、追踪个案、入组临床试验、多学科会诊等途径制定适合患者的最佳治疗策略。同样对于晚期恶性肿瘤多线治疗后进展的患者，指南已无明确的治疗方案和药物的推荐意见，需要多学科协作，参考回顾性研究和前瞻性研究的结果谨慎评估备选治疗方案的风险和获益，尽早给予最佳支持治疗和人文关怀，提高患者生存质量。以激素受体阳性的乳腺癌患者为例，在完成5年芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI)治疗后，后续治疗方案该如何选择？临床面临3种备选方案：停止内分泌治疗、他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)治疗5年和继续AI治疗5年。但目前尚无在完成5年AI治疗的基础上对比继续5年AI治疗或5年TAM治疗的头对头对照研究数据，因此无法比较二者的生存优势。但已有的MA17R临床研究数据显示，针对接受3年～5年TAM治疗后使用10年AI治疗的患者比使用5年AI治疗的患者降低了复发风险[9]。因此对于完成5年AI治疗的绝经后激素受体阳性的患者，可以考虑继续使用5年AI治疗；但对于出现AI相关严重不良反应不能继续耐受或经评估后复发风险不高的患者也可以换用TAM治疗5年；而低危患者可以停药[10]。

在恶性肿瘤免疫治疗方面，PD-1/PD-L1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂等ICIs在恶性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌等领域的先后上市，改变了既往化疗、放疗、靶向治疗直接杀伤癌细胞甚至包括正常细胞的抗肿瘤治疗方式，免疫治疗以解除机体免疫抑制状态，激活免疫细胞，重启肿瘤-免疫循环而恢复机体正常抗肿瘤免疫反应，控制并清除肿瘤，从而获得长期而持续的临床获益。毫无疑问，这为恶性肿瘤的治疗思路和模式翻开了崭新的篇章。但是随着PD-1/PD-L1抑制剂等ICIs在国内外被越来越多的运用，免疫治疗相关不良反应(immunotherapy-related adverse events,irAEs)日益凸显，其中不乏免疫性肺炎、免疫性肾炎、免疫性心肌炎等致死性病例报道[11-13]，严重威胁着肿瘤患者的预后和生存。irAEs的发生也严重困扰了临床医生在选择肿瘤免疫疗法时的治疗决策。以驱动基因阴性的非鳞NSCLC 且PD-L1表达>50%的患者为例，NCCN指南推荐Pembrolizumab联合化疗可作为其首选一线治疗，但对于合并自身免疫性疾病的患者，能否直接使用ICIs?考虑到PD-1抑制剂在重启肿瘤-免疫循环后可能加重自身免疫性疾病患者体内已存在的免疫失衡微环境，诱导程度不一的病理损伤，表现为irAEs。对于免疫治疗中的特殊人群，该如何做出肿瘤免疫治疗的正确抉择，目前尚无更多循证医学证据和临床经验可循。虽然irAEs的发生机制仍不十分明确，但一些潜在机制包括T细胞对存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强、已存在的自身免疫抗体浓度增加等有关，这提示了irAEs的发生及程度与宿主自身的免疫状态密切相关。在特殊人群的肿瘤免疫治疗中，早识别、早诊断、早干预无疑是医疗管理的关键，但防治irAEs的手段和药物仍需高质量的实验和临床研究探索和总结，更需要诸如风湿免疫专科、内分泌专科等医生的共同参与。

3 患者参与制定医疗决策

患者参与在临床决策制定中的地位越来越受到医患双方的重视。这体现了对患者就医意愿的尊重，确保了医疗信息的交流，充分保障了患者的权益，提升了患者就医满意度从而使临床决策的制定和实施更为顺畅[14]。以NCCN肺癌筛查指南为例，对于风险评估为高风险状态的人群，需要在医生充分告知筛查对象后续筛查的获益和风险后，由筛查对象与医生共同决策是否接受低剂量CT检查，同时指南也提供了共同决策的辅助工具，如http://brocku.ca/lung-cancer-risk-calculator等网站，这可能有助于确定对象是否应进行筛查。另以NCCN乳腺癌和卵巢癌家族/遗传性高风险评估指南为例，在临床实践中应该对患者的需求和关心的问题给予充分的告知和交流，包括了解基因检测评估癌症风险的获益、风险和局限性；癌症家族风险评估的目标等，从而获得患者对高风险评估的信任和支持，患者愿意提供详细可信的家族史、既往医疗和手术史信息，配合临床医生完成体检项目，接受遗传咨询和适合的基因检测，从而提高风险评估的准确性。

在恶性肿瘤具体治疗手段如手术方式、化疗方案、靶向药物等选择上，应与患方充分沟通诊断和病情、目前可选治疗方案的利弊、预期疗效和预后、治疗持续时间和治疗费用后再由医患双方共同确定最终的医疗决策。在肿瘤诊治规范化的原则下，患者的参与能提供更多可供参考的制定医疗决策的信息，如患者的身体素质、文化背景、经济状况、治疗敏感性、治疗愿望和预期等，使指南相关推荐意见的选择和实施更以人为本。以有生育需求的激素受体阳性的育龄期乳腺癌患者为例，能否在内分泌治疗期间或内分泌治疗结束后妊娠？目前尚无相关的大样本前瞻性研究数据和结论。基于现有研究数据和临床经验，对于高危患者应充分告知妊娠、生育和停止内分泌治疗可能增加的复发风险；非高危患者在规范治疗后随访未复发者，不能阻止患者妊娠的意愿[10]。抗肿瘤治疗期间的妊娠和哺乳对子代出身安全性问题也缺乏相应的循证证据。患者的个人意愿、治疗预期等都需要和医生充分沟通后商定医疗决策。对于需要接受手术治疗的乳腺癌患者，面临着术后乳房缺失、疤痕、外形不对称等问题，对患者身心造成严重困扰，需要患者及家属积极主动参与手术方式、治疗方案的沟通和选择[15]。

必须承认，NCCN指南中所涉及的检查手段、病理及分子分型等决定肿瘤诊断和治疗决策的重要依据在我国不同地区、省份、级别的医院中的开展和实施存在巨大差异，后续的治疗方式、药物及随访推荐意见等内容的选择和应用更因医疗可及性的差异而放大。因此，在与患者及家属充分沟通指南的循证医学证据、诊疗方式和药物的可及性、肿瘤治疗的社会价值等多方面因素后，患者参与共同制定的医疗决策才真正有意义。与此同时，患者参与医疗决策的制定有助于增强患者对医生的信任感、树立治疗疾病的信心，有利于构建和谐医患关系，推动医疗决策的执行和反馈。

4 肿瘤患者的全程管理

按《中国防治慢性病中长期规划(2017-2025年)》要求，包括癌症在内的慢性病的综合防控由疾病治疗为导向向健康管理转变。而全程管理是实现癌症早诊断早治疗、提高生存率、降低复发率、促进康复、维护和保障人民健康的必要途径；也是提高医疗决策执行力和监管力的重要环节。全程管理作为恶性肿瘤的一种全新治疗策略，建立在规范化诊疗的基础上，强调多学科合作，突出系统性、长期性，贯穿于疾病诊断到康复的全过程，从疾病治疗、体能恢复、心理康复等多个方面帮助肿瘤患者更好地抗击疾病，是治疗规范化与个体化的高度统一，它从患者的阶段性治疗上升到疾病的全程管理，形成了兼顾患者身心的全程健康管理体系。恶性肿瘤患者全程管理的目标是实现最长总生存期(overall survival，OS)，获得最佳PS。

恶性肿瘤的全程管理应按癌种、分期、分子分型、基因检测、主要治疗方式、药物干预、基础疾病、肿瘤或治疗相关并发症等差异而给予个体化的管理。以带瘤生存的乳腺癌患者为例，长期的内分泌治疗增加了患者罹患骨质疏松、骨折的风险，导致非癌症死亡风险的升高。因此，骨密度的监测和骨质疏松的防治应纳入内分泌治疗随访的重点。同时研究发现AI的使用也与高血压、高胆固醇血症、心绞痛等心血管事件增加有关，对血脂、血压等监测和心血管评估也应长期开展。乳腺癌根治术后患者上肢淋巴水肿、上肢及肩关节活动受限严重影响了患者正常生活和工作，而促进患者早日实现身心双重康复、达到真正意义上的痊愈需要在治疗初始的多学科协作中融入康复理念，并贯穿始终，不断动态评估与修正康复方案[16]。

随着分子检测技术的进步和靶向治疗药物的不断推出,肿瘤的诊疗已经进入到了精准化的全程管理时代。以EGFR突变的NSCLC患者的全程管理为例，首先通过分子检测避免失去EGFR-TKI治疗的机会；当EGFR-TKI耐药后争取再次活检以明确是否存在T790M突变或其他驱动基因信息等具体耐药机制，并结合患者PS评分、全身症状、转移病灶范围等再次评估后决定后续治疗措施[17]。按指南推荐意见，依据突变靶点选择相应的治疗药物，对于相同突变靶点，也有一代、二代、三代药物可供选择。在临床实践中，如何排兵布阵、科学安排？如何把每个药物的疗效发挥到极致？如何联合治疗和管理靶向药物相关不良反应？均是靶向药物全程管理的内容。另有部分肿瘤因治疗干预可能发生病理类型、分子分型和基因表达的转变，产生耐药现象，因此在条件允许的情况下争取再取材再活检是后续有效治疗的保障。对于姑息治疗的晚期患者，应定期随访检查评估患者营养状态和肿瘤进展情况而及时调整综合治疗方案。对终末期肿瘤患者应开展安宁疗护，其能提高临终患者生命质量，舒缓患者及家属心理精神压力，更体现了医生的人文关怀[18]。恶性肿瘤的筛查在肿瘤全程管理中也不可偏废。以NCCN肺癌筛查指南为例，按指南推荐意见完成风险评估，包括吸烟史、氡暴露、职业暴露、癌症史等条目，从而判定其低、中、高风险状态，决定是否推荐进行肺癌筛查和具体的筛查策略，以及筛查结果的解读和后续的跟踪随访。通过对肿瘤患者包括高风险筛查人群的系统、长期、动态干预评价和观察随访有助于临床医生对恶性肿瘤发生发展和预后转归的全面把握。全程管理是一个系统工程，需要全社会的共同参与，运用多途径、多方式协同合作，确保患者的最佳获益。目前文献报道恶性肿瘤的全程管理涉及癌性疼痛、化疗所致恶心呕吐、抗血管生成靶向药物相关高血压、身心健康、全程营养管理、全程健康宣教等方面。开展方式愈趋丰富，如医院-社区-家庭全程网络化管理模式、基于微信平台的管理模式、个案管理模式等方式。

恶性肿瘤的全程管理需强调分清疾病阶段，把握治疗层次，制定合理的治疗策略，监督落实并及时反馈总结，动态评估并及时调整，从而实现最佳临床获益和保障长期生存。全程管理的理念已贯穿在肿瘤防治、康复的全过程。所谓“不谋全局者，不足以谋一隅”，以全局的、宏观的、长远的角度管理恶性肿瘤，兼顾当前临床获益和长期无进展生存，把患者远期生存质量的改善放在和当前肿瘤缓解同等重要的地位，是全程管理的意义所在。

5 结语

NCCN指南来源于临床也指导着临床，包括了临床常见多发肿瘤的治疗方案以及姑息支持治疗指南；检测、预防、降低风险指南；免疫治疗毒性管理指南；年龄相关建议指南；癌症生存指南等，是涵盖恶性肿瘤从预防筛查到治疗随访的全方位推荐意见，贯穿了肿瘤治疗的规范化与个体化、循证与临床经验、患者参与制定医疗决策及全程管理的临床思维。通过背靠指南，立足临床，借力精准医疗，深入个体治疗，实现指南学习与临床实践的双向交叉与渗透。