六味地黄丸治疗卵巢早衰的研究进展

梁秋峰，曹云桂，陈 奇

(上海市嘉定区妇幼保健院妇科,上海 201821)

卵巢早衰指的是妇女在40岁之前的卵巢内出现卵泡破坏或耗竭的情况，临床表现为月经量减少，甚至闭经、不孕、潮热多汗及性欲下降等低雌激素症状[1]。患者长期的低雌激素水平会增加不孕、冠心病、抑郁症及认知功能受损的风险[2]，严重者有自杀倾向[3]，且自身免疫性疾病的患病率也明显增加[4]。研究表明，随着年龄增长，卵巢早熟的发病率迅速上升，20岁以前卵巢早衰的发病率约为0.01%，30岁以前约为0.1%，到40岁时高达1%[5]。近年来，随着人们生活节奏加快、压力加大，此病呈现逐年上升的趋势[6]。卵巢早衰病因复杂、机制不清、治疗棘手，一旦患病，按照目前的西医治疗原则，患者不得不接受漫长的激素替代治疗，患者身心承受巨大压力，且乳腺癌[7]、心脏病、脉血栓(肺栓塞和深静脉血栓形成)、脑卒中等事件[8]发生风险增加，而且一旦停药，卵巢早衰的复发率较高[9]。而中医药采用整体观念及辨证论治的方法，主张阴阳平衡治疗，效果显著，不良反应小，且不会增加子宫内膜癌以及乳腺癌等疾病的发病率[10]。现对近年来关于六味地黄丸治疗女性卵巢早衰的研究进展进行综述，总结用药规律，为今后实际临床治疗提供理论借鉴。

1 卵巢早衰病机

卵巢早衰属于中医“闭经”“血枯”“血隔”等范畴。传统的中医观点当中指出，肾藏精，主生殖，是先天之本。肾气虚，肾精则会重组，肾所主的生殖功能便会正常。卵子是肾藏精之地，肾精是其中的物质基础，而肾阳则是生长的重要动力。若肾精比较充盛，卵子才可正常发育。另外，阳主动，肾阳之气化会让肾在排卵期间短暂的开放，作为一种内在的动力让成熟的卵子排出。如果肾阳亏虚，闭藏的功能就会失调，卵泡不能够更好地发育成熟，以及无法作为内在动力推动卵子更好地释放。

1.1追溯本源 月经是否正常与肾气联系密切，若月经异常很有可能是肾气出现问题。《素问》中指出了月经、孕育和肾气之间的关系，“女子七岁，肾气盛……七七任脉虚，形坏而无子也”，表明中医对于卵巢早衰的认识先从肾气开始[11]。肾主生殖，机体衰老的快慢、寿命的长短也与肾气密切相关。肾主藏精，是月经的物质基础[12]。卵巢早衰外在表现为闭经，临床上发现患者除闭经外还会出现面色晦暗、性欲减退、腰膝酸软等症状[13]。最早类似卵巢早衰的记载有“妇人脏燥”“闭经”等。在《内经》中已经有关于早衰的论述，指出“阴气自半”，说明身体到了一定的年龄后便会出现衰退情况，虽然强调的是认识生理过程，但是与现代医学中的一些与卵巢早衰相关的诊断有相似和吻合之处。“肾虚”和“血瘀”是常见的论证视角，但卵巢早衰症状多样，不仅有闭经还有其他表现。

1.2标本同求 卵巢早衰常见的诱因是肝郁，与患者自身的抑郁、情绪焦虑等密切相关。中医认为肝和月经产生相关，具备调节经量以及疏泄月经的功效[14]。肝脏是对人体进行调节的枢纽，确保机体能够实现阴阳平衡。女性因为月经、生产以及哺乳的关系常会出现阴血不足。若此时受到外界过大的压力便会导致肝阳受抑，气血紊乱，月经也会因此失调[15]。在《万氏女科》《临症指南医案》等文献中都有相应的记载，指出月经量少并非是卵巢早衰病机的关键，不能一概而论，何况女子善于忧患，以肝为先天。在本病的发病中，肝郁的重要作用不可被忽视。在其他的文献中也有相似记载，认为妇女发生情志病的概率更大，与男子相比高出了1倍。妇人大多内敛抑郁，若情志不遂，可能会肝气郁滞，全身契机就无法通畅，血液、津都很难通畅，病症百出。如果肝失疏泄便会导致冲任不和，气滞血液便会运行不畅，导致月事疾病。如果肝气横逆，气滞静脉，则患者会出现乳癖、乳房胀痛及外阴诸患。可见，肝郁对于妇科疾病的影响十分显著，对于卵巢早衰的影响也很明显，育龄期妇女的月经，卵巢功能与肝脏关系密切。

1.3淤血内停 卵巢早衰的症状表现多样，病程较长。中医理论一直有久病多瘀的相关论述[16]。即使是虚症，也会因为病程较长而伤及正气，妨碍气血运行，从而导致内生淤血。卵巢早衰患者不仅有月经减少或闭经表现，还会伴随急躁易怒、情志抑郁、脂代谢紊乱、失眠多梦等症状。可见，卵巢早衰患者病症多，且涉及不同脏腑，临床上的症状多样[17]。

2 六味地黄丸治疗卵巢早衰的理论依据

2.1六味地黄丸的调节作用 六味地黄丸滋阴补肾[18]，能实现对不同系统的调节作用，表现为以下几个方面。

2.1.1调节免疫系统 白细胞介素-2在机体中主要是对淋巴细胞的生长起到维持作用，能增强自然杀伤细胞、巨噬细胞、杀伤性T细胞的活力。长期服用六味地黄丸可以提升动物白细胞介素-2活性，增强细胞的免疫功能[19]。六味地黄丸所起到的免疫调节作用具体表现为：①对于造血干细胞具有调节作用，但与此相关的研究报道较少，六味地黄丸对于造血干细胞的周期、表型和数量以及形成的能力都有较大影响。②对于胸腺具有调节作用，胸腺是T淋巴细胞发育和成熟的重要场所，如果是肾阴虚患者，经常会伴随糖皮质激素水平增加、T淋巴总数减少的情况，机体免疫功能会出现一定的紊乱。作为T淋巴细胞的发育场所，胸腺也会受到相应的影响。六味地黄丸对于胸腺淋巴细胞的凋亡具有较好的抑制作用。

2.1.2调节肾脏作用 六味地黄丸能很好地改善肾功能，加快体内代谢产物尿素的排泄进程，提升缺血肾脏中超氧化物歧化酶水平，对缺血肾脏发挥更好的保护作用[20]。陈丽等[21]研究认为六味地黄丸加上黄芪可以改善糖尿病肾病气阴两虚证。六味地黄丸中包含的活性成分可以改善肾阴虚症状。

2.1.3生殖系统 六味地黄汤及其乙醚萃取有效部位对人类精子离体6 h后的活率，a级、b级以及a+b 级精子的活率均有显著提高[22]。阴道上皮细胞成熟的程度与体内的雌激素水平呈正相关，雌激素发挥的主要作用是促进细胞的成熟和上皮增生，影响程度依据通常是角化细胞指数。如果雌激素水平增高，在阴道细胞中会出现核致密现象，有较多的角化细胞。反之，如果雌激素水平较低，细胞图片会出现小圆形和卵圆形等。关于六味地黄丸对雌激素的调节，有研究发现六味地黄丸对大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴具有较好的调节作用，促进卵巢功能的恢复和改善，也帮助提升雌激素水平，促进内分泌的改善。人β内啡肽在人体的下丘脑含量丰富，是女性的生殖内分泌活动中重要的调节因子，参与调节体温、垂体、饮食中枢等。研究发现人β内啡肽与下丘脑-垂体-卵巢轴以及下丘脑-垂体-肾上腺轴等之间关系密切[23]。人β内啡肽物质水平下降会影响人体雌激素的调节，而六味地黄丸的应用则可以使人体中的β内啡肽物质水平恢复到正常水平，提示此种物质对于性腺轴的相关功能活动有参与作用，影响卵巢功能正常发挥。六味地黄丸对于雌激素的干预并非是简单的代替或单因素干预，而是借助于干预内分泌系统的方式，帮助恢复性腺功能。六味地黄丸从多个方法对卵巢发挥作用，相关机制为：①借助于对下丘脑-垂体-卵巢轴等相关功能的促进恢复作用达到改善卵巢功能的目的；②六味地黄丸本身具有雌激素样的相关作用。

2.1.4对心血管的保护 糖耐量异常是2型糖尿病前期的发病症状，也是心血管疾病发病的高危因素。六味地黄丸在糖尿病中的应用研究已取得一定成果，但与治疗糖耐量异常的研究报道则极少，从补肾的药物中寻找可以补肾又可以降糖的物质仍是中医领域重点关注的问题。研究发现，六味地黄丸配合运动对患者的体质指数、血压和血糖等均有明显改善[24]。这也证明了中药如六味地黄丸对于糖尿病高危因素的减少效果，降低糖耐量异常患者发展为糖尿病患者的发生率[24]。接受六味地黄丸治疗的患者，餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白水平显著低于口服二甲双胍和阿卡波糖患者，治疗后全血黏度、血浆比黏度、血细胞比容均较治疗前均明显降低，红细胞电泳时间较治疗前缩短[25]。这体现出了六味地黄丸在血糖降低方面的效果。

2.2六味地黄丸的调理作用 在中医的相关理论中，肾阴虚症状包含舌红少津、潮热多汗、闭经、月经不调、头晕耳鸣、腰酸软无力等。以上几种临床表现与雌激素缺乏的症状表现十分相似。中医实验研究现已证实：六味地黄丸能改善血清性激素水平，抑制免疫反应，促进恢复卵巢功能[26]。有研究称，六味地黄丸可能通过以下几个方面发挥调理作用:①增加血液中激素水平，如通过提高雌二醇水平、降低卵泡刺激素水平，调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，从而调节生殖内分泌；②减少抗原抗体所形成的复合物聚集，减轻免疫炎症反应对卵巢细胞的免疫损伤，调节自身免疫系统平衡；③上调激素样受体的表达，加强卵巢组织细胞内的信号转导作用，提高卵巢组织的反应原性，最终增加血液中的雌激素水平，明显改善全身肾阴虚证候[27]。

六味地黄丸并非是单纯的免疫促进剂或免疫抑制剂，通过调节机体免疫平衡发挥药物作用。为了论述六味地黄丸调节免疫功能的物质基础，有学者对方剂中的免疫活性成分进行追踪分析，结果表明，调节辅助性T细胞和细胞毒性T细胞等是六味地黄汤中有效活性部位发挥的免疫作用的重要机制[19]。吴炜景等[28]认为，六味地黄丸增强机体抗邪能力的功效主要是通过对免疫系统的调节实现的。山茱萸可以强化巨噬细胞的吞噬功能，丹皮中所含的丹皮酚抗变态作用十分明显，可能对非特异性抗炎机制起作用；茯苓中的茯苓糖也可以增强免疫功能。六味地黄丸的药理活性十分广泛，包含对机体免疫功能的调节作用。体外淋巴细胞的转化实验以及活性花斑实验均提示六味地黄丸对细胞免疫具有较好的效果。

3 六味地黄丸在卵巢早衰治疗中的应用

3.1六味地黄丸联合其他中药治疗 六味地黄丸联合其他中药治疗卵巢早衰效果肯定。严明[29]研究分析了六味地黄丸在卵巢早衰患者治疗中的作用，指出六味地黄丸的治疗效果优于医院自制中药膏。郭宇丹和李坤寅[30]阐述了1例卵巢早衰患者采用六味地黄丸治疗后的效果，患者在接受第5次诊疗时经阴道超声检查可观察到优势卵泡成长，月经可自行来潮，效果明显。刘格[31]论述了延灵丹联合六味地黄丸治疗卵巢早衰的效果，认为卵巢早衰病因复杂，治疗难度大。惠玮和孙守华[32]分析了中药人工月经周期方法治疗卵巢早衰的效果，将收治的60例患者分为两组，各30例，对照组接受六味地黄丸治疗，观察组采用六味地黄丸联合中药人工周期法治疗，在不同的月经阶段使用不同的重要汤剂治疗，月经后期(卵泡期,相当月经周期第4～14天)六味地黄汤或养精种玉汤、左归饮等配合五子衍宗丸,月经间期(排卵期,相当月经周期第14～16天)促排卵汤(当归、香附、木香、赤芍、乌药、丹参、桃仁、红花、菟丝子、肉苁蓉、淫羊藿等),月经前期(黄体期,相当于月经周期第17～25天)促黄体汤(熟地、山药、山萸肉、茯苓、菟丝子、枸杞子、鹿角霜、淫羊藿、当归、白芍、香附、艾叶等)或右归丸；月经期(月经周期第1～4天)活血调经汤(当归、川芎、香附、泽兰、丹参、赤芍等)加减,水煎300 mL；无特殊不适症状,可以不予治疗;血瘀并发为“痛经”加膈下逐瘀汤加减;气滞血行不畅发为“经行乳房胀痛”加逍遥散;肝郁化火并发为“经行头痛”加羚羊钩藤汤;脾肾气虚,水湿内蕴,泛滥肌肤,并发为“经行浮肿”加苓桂术甘汤。连续治疗6个月为 1个疗程。研究结果显示观察组患者的有效率为80%，对照组为40%，表明六味地黄丸联合其他中药的疗效显著，整体效果满意度较高，未出现不良反应。

3.2六味地黄丸联合西药治疗 近年来中西医结合治疗方法已广泛应用于临床治疗卵巢早衰，其中，六味地黄丸联合激素治疗为常见方法。

庞磊和汪慧娟[33]将100例卵巢早衰患者分为激素替代治疗常规组和治疗组，各50例，治疗组患者联合激素与六味地黄丸进行治疗,结果显示，联合治疗患者激素改善程度优于激素替代治疗。王忠民等[34]分析了六味地黄丸联合甲羟孕酮、己烯雌酚治疗卵巢早衰的效果，观察组患者临床症状改善情况、内分泌检查结果均更优，不良反应不明显。杜丹等[35]采用六味地黄丸结合激素替代治疗3个月，发现患者血清雌二醇水平明显上升，卵泡刺激素、促黄体生成素明显下降，联合治疗的总有效率明显优于单纯激素替代治疗。杜静玫[36]观察激素联合六味地黄丸对卵巢早衰替代治疗效果，观察组(40例)采用激素替代法联合六味地黄丸治疗，对照组(40例)采用常规激素替代疗法治疗，观察组与对照组患者的治疗总有效率分别为75.25%和87.54%，结果显示加入六味地黄丸治疗的效果更加显著。另外也有相关研究认为，采用六味地黄丸联合戊酸雌二醇片治疗卵巢早衰效果更具有优越性，治疗有效率以及血清性激素水平的改善结果均较单纯采用戊酸雌二醇片的效果好[37]。左力和才凤[38]选取100例卵巢早衰患者，随机分为两组，对照组仅给予西药激素替代治疗，试验组在西药激素替代治疗的基础上联合六味地黄丸治疗，结果显示试验组卵泡刺激素、促黄体生成素水平有所增加，雌激素水平明显降低，而且与对照组相比，试验组改善更加显著。以上研究表明，六味地黄丸联合激素替代疗法可以达到对卵巢早衰的治疗作用。也有学者分析了六味地黄丸联合雌二醇环丙孕酮片治疗卵巢早衰的效果，选择109例卵巢早衰患者，随机分为对照组(48例)和观察组(61例)，对照组单纯接受雌二醇环丙孕酮片治疗，观察组联合使用六味地黄丸治疗，结果发现观察组与对照组治疗总有效率分别为91.80%和77.08%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。另外，治疗后观察组的血清性激素指标变化显著，结果证实了六味地黄丸对雌激素的调节特殊性，这些并不是简单替代雌激素的效果[37]。

4 小 结

卵巢早衰者较易出现肾阴虚证候。六味地黄丸治疗卵巢早衰，对肝、脾、肾等重要脏器有调理作用，调节内分泌系统显著改善患者血清性激素水平，达到整体调理的目的。目前国内学者对复方中药的研究尚有不足。六味地黄丸作为一种复方药治疗卵巢早衰的作用机制有待进一步研究，未来有望通过分子生物学技术探明六味地黄丸治疗卵巢早衰的机制。