右美托咪定的心肌保护作用机制研究进展

张 杰，熊 伟，普玉菊，钱金桥

(昆明医科大学第一附属医院麻醉科，昆明 650032)

右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)具有镇静、镇痛、抗焦虑和抑制交感神经活性等药理作用，相较于同类型药物可乐定，DEX有更高的选择性和内在活性；由于其对呼吸抑制轻微，并能维持非快速动眼睡眠，且便于唤醒，因此常被用于围术期镇静[1]。同时，DEX还具有抗快速心律失常、抗缺血再灌注损伤、稳定血流动力学的作用，因此在心脏保护方面的应用和研究越来越多[2-3]。围术期心肌损伤是临床常见的并发症，不仅仅是心脏手术，非心脏手术患者围术期的心肌损伤也逐渐引起大家重视。围术期患者严重的应激状态、未良好控制的基础疾病、电解质紊乱、高血糖、血流动力学的波动、缺血再灌注损伤、手术操作、术后不当的镇痛方式、围术期感染和炎症反应等均有增加围术期患者发生心肌损伤和心血管不良事件的风险[4-9]。其中，自由基损伤、钙超载、炎症反应和细胞凋亡是心肌损伤的重要环节[10]。近年来大量基础和临床试验证实，DEX在心肌保护方面具有重要价值[3,11-13]。现就DEX心肌保护作用机制的研究进展予以综述。

1 药理作用

α2肾上腺素受体是一种跨膜型G蛋白偶联受体，其分为α2A、α2B、α2C3种亚型，广泛分布于中枢、外周神经系统，且在脑桥核、海马旁回、脊髓后角和蓝斑核等部位的分布密度较高；α2肾上腺素受体活化可介导腺苷酸环化酶，钾、钙离子通道，促分裂原活化的蛋白激酶，胞外信号调节激酶等多种信号通路的开放。其中，α2A受体主要介导中枢性的镇静、催眠，减少P物质产生，减弱痛觉传递，并能抑制突触前膜的去甲肾上腺素释放，降低交感神经活性；α2B受体介导外周血管的收缩，增加外周阻力；α2C受体参与情绪调节、多巴胺能神经递质的释放和体温调节[14-15]。

2 心肌缺血再灌注损伤机制

心肌经历一定时间缺血后恢复血流灌注，在代谢、功能和结构方面的损伤进一步加重的现象称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)。MIRI发生的严重程度与组织氧需求、缺血缺氧耐受性、缺血持续时间、侧支循环等因素相关。研究表明，MIRI的机制涉及自由基损伤、钙超载、炎症反应、细胞凋亡、酸中毒、微循环障碍和心肌能量代谢障碍等[10]。MIRI有4种基本表现：致命性的心肌细胞损伤、血管损伤、心肌顿抑和再灌注心律失常[16]。

3 DEX保护心肌的作用机制

3.1减轻氧化应激反应 心肌缺血再灌注后产生大量氧自由基和脂性自由基，使体内自由基及抗自由基水平失衡，发生胞膜过氧化、蛋白质变性、线粒体功能障碍等一系列组织损伤，进而引起细胞功能表达变化。在评估氧化应激时，丙二醛、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶通常被认为是重要指标[17-18]；已有研究表明，抗氧化剂在心脏手术中的应用可以明显减轻手术中的氧化应激反应[19-20]。其他脏器的缺血再灌注研究证实，DEX可以减轻由过氧化氢诱导的肝脏和肺脏的缺血再灌注损伤，保护细胞免受氧自由基的损伤，而α2受体拮抗剂育亨宾可以拮抗DEX的保护作用，但育亨宾本身没有抗炎抗氧化作用，证明DEX可能通过α2受体的激动作用减轻细胞氧化应激反应[21-22]。在心脏研究方面，Guler等[23]发现，DEX可明显降低大鼠心肌再灌注后血液中的细胞膜过氧化物产物(丙二醛)、过氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶)和肿瘤坏死因子-α水平，从而降低氧化应激水平，更好地保存细胞膜的完整性。Sun等[12]实验发现，DEX通过激活AMP活化的蛋白激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶信号通路，从而增强抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶)活性，减少过氧化产物(8-羟基脱鸟苷、丙二醛和蛋白质羰基)的产生，维持机体的氧化/抗氧化平衡。可见，DEX可降低氧化应激反应，通过α2受体发挥作用。

3.2抑制心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡始于缺血早期，当心肌恢复灌注后，自由基损伤、钙超载、炎症反应多因素的作用，导致细胞凋亡增多，且该过程也涉及p53、Bcl-2、Fas、热激蛋白家族、胱天蛋白酶家族及微RNA等一系列信号分子通路的影响。Wang等[24]在严重烫伤大鼠的心肌损伤模型中发现，DEX处理后的心肌组织水肿和炎症细胞浸润程度更轻、细胞坏死比例更小，且线粒体、内质网等微观结构的完整性得以更好的保存。DEX预处理可减轻在体和离体心脏心肌细胞的凋亡及减小心肌梗死面积，这种保护作用可能通过多种机制发挥作用：①一氧化氮-环鸟苷酸-蛋白激酶G通路。DEX可作用于内皮细胞的α2A和α2C受体，促进内皮型一氧化氮合酶的激活和一氧化氮产生，使可溶性鸟苷酸环化酶活化，进而激活下游蛋白激酶G、磷酸二酯酶等一系列信号级联通路使心肌细胞免受缺血再灌注损伤和细胞凋亡，这一通路依赖冠状动脉内皮细胞介导[25]。②磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信号通路。DEX在心肌缺血再灌注中减少心肌损伤和死亡的同时，不仅增加了心肌磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B的表达，增加凋亡抑制基因Bcl-2的表达比例，下调凋亡基因Bcl-2相关X蛋白，还显著减少了凋亡标志性酶胱天蛋白酶-3的表达，因此推测DEX可通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信号通路的级联反应引起下游基因Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白的表达比例变化发挥抗凋亡作用[26]。除上述通路激活外，Liu等[27]在实验中发现DEX通过调节线粒体和内质网应激介导的细胞凋亡信号通路，减弱因内质网应激所致的心肌细胞受损或内质网相关性死亡，该通路还涉及葡糖糖调节蛋白78、胱天蛋白酶-12、增强子结合蛋白和肌醇需求酶1α等重要信号分子。

3.3减轻心肌炎症反应 炎症反应是心肌损伤的一个重要组成部分。MIRI可以促进炎症因子的过度释放，激活心肌细胞炎症级联反应，导致炎症细胞聚集，加重再灌注时的心肌损伤，且炎症通路与MIRI后期的纤维化扩张和心室重构密切相关。在心肌损伤过程中，促炎症因子(肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6)对心肌炎性趋化梯度的形成及炎症细胞的募集起重要作用，而白细胞介素-10和转化生长因子-β表现为抑制作用；在MIRI的炎性表达过程中，Toll样受体、Janus激酶/信号转导及转录激活因子和转化生长因子-β/Smad信号通路与炎症反应和心肌重构密切相关[28-29]。研究表明，DEX可减弱中性粒细胞的呼吸爆发作用并抑制组胺介导的钙离子信号转导和促炎症因子的表达，这可能是DEX抗炎作用的基础[30-31]。张静静等[32]研究发现，DEX可降低再灌注心肌中的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平，使炎症转录因子核因子κB p65表达下调，进而减少中性粒细胞浸润，减轻心肌病理学损伤。Yang等[33]用DEX预处理离体大鼠心肌缺血再灌注模型，发现其显著改善心脏功能，不仅能下调高迁移率族蛋白B1-Toll样受体4-核因子κB的表达，降低炎症因子(肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)水平，还能显著降低冠状动脉流出液中心肌损伤标志物肌酸激酶和乳酸脱氢酶的水平。Bulow等[34]研究发现，在冠状动脉旁路移植术中，以DEX作为麻醉辅助用药不仅减少了心肌酶的释放，还可明显降低白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和γ干扰素等炎症因子的上升幅度，而具有抗炎作用的白细胞介素-10却表达增加，这提示DEX可能通过抗炎作用保护心肌。

3.4改善MIRI后微循环功能障碍 心肌缺血再灌注后，由于血管内皮的损伤、微循环血栓的形成和冠状动脉痉挛常导致心肌微循环障碍，使得冠状动脉发生无复流现象，造成心肌血流分布不均，从而致使心肌缺血状况持续存在。实验证明，DEX在心肌缺血动物模型中可升高平均动脉压，使缺血肌层的血流量增加，从而改善缺血区域的血流灌注，增加心内膜/心外膜血流比值，有利于心肌顿抑后心脏功能的恢复，这种保护作用直接由位于心脏突触前膜的α2肾上腺素受体介导[16，35]。Ren等[11]在兔子心肌再灌注中用硫代黄素S做无复流心肌的染色时发现，DEX可以显著减小心肌无复流区域面积，改善心肌组织的血流分布，减小心肌梗死面积。同时研究也发现，低剂量的DEX可以较好地维持红细胞的变形能力，降低全血黏度，改善微循环和维持稳定的血液流变学，这对改善器官的灌注具有积极意义[36-37]。Lawrence等[38]研究表明，DEX虽然可降低心排血量和大多数器官血流量，但对各器官血流量的降低呈现出不均一性，使用DEX后，皮肤、脾脏、动静脉分流中的血流量明显降低，而心脏、脑、肾脏等重要脏器中的血流量却能基本维持不变或轻度降低，DEX对心排血量的再分配和分流形式，保证了重要脏器的灌注，预防缺血损伤。实验证明，DEX对冠状动脉血管环的调节具有双向作用和浓度依赖性，低浓度(10-9～10-7mol/L)的DEX诱导冠状动脉松弛，这可能与内皮细胞、钙激活钾通道的活化和一氧化氮的合成相关，高浓度(10-6～10-5mol/L)的DEX则引起冠状动脉收缩，可能与血管平滑肌α2肾上腺素受体的激动有关[39]。因此，DEX通过对冠状动脉血管的双向调节、血流重新分布、红细胞形变影响，改善心肌缺血后的微循环，减轻再灌注损伤。

3.5减轻应激反应 机体在应激状态下通过交感神经系统中的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节儿茶酚胺、皮质醇、血管紧张素水平，引发机体在呼吸、循环、机体代谢、体内炎症反应、内环境方面的一系列变化；适当的应激反应可以增强机体的抵抗力和维持内环境稳定，而过度的应激增加心脏的负荷及心肌氧耗，甚至造成心律失常、心力衰竭。研究证实，围术期交感神经的过度激活是围术期心肌损伤和快速性心律失常的重要诱因[40-41]。DEX作为α2肾上腺素受体激动剂可以明显减轻机体的应激反应。在心脏手术麻醉中，DEX可以明显降低手术过程中的儿茶酚胺、醛固酮、皮质醇、血糖水平，减少麻醉插管过程及手术过程的血流动力学波动和心肌耗氧，维持更加平稳的血流动力学，并减少围术期快速性心律失常的发生[42-44]。Hashemian等[3]对行冠状动脉旁路移植术的患者进行研究发现，持续输注DEX组具有最小的血压波动和下降，且在术后重症监护病房观察中，持续输注DEX组的术后平均动脉压高于对照组，心率低于对照组，这样的表现一方面由于 DEX的使用减少了其他麻醉相关药物的使用，另一方面与DEX激活α2受体从而抑制交感神经元的过度激活，减少交感神经递质库存的耗竭有关，这种较高的平均动脉压和较低的心率可以增加冠状动脉的灌注压力，延长灌注时间，并能减少心肌做功和氧耗，从而改善心肌氧供需失衡，减轻心肌损伤。因此，DEX通过抑制交感神经过度激活，降低应激水平和减小血流动力学的波动，调节氧供/氧耗平衡，对减轻MIRI具有重要作用。

3.6保护线粒体结构和功能 线粒体在细胞能量代谢及离子平衡方面发挥重要作用。心肌缺血再灌注过程中，电子传递障碍、酸性物质聚集、线粒体钙超载、氧自由基损伤等使线粒体的能量代谢发生紊乱，线粒体通透性转化孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)大量开放及各种通路大量激活，致使线粒体的结构和功能完整性遭到破坏，使心肌发展成不可逆的损伤。基础实验中发现，用DEX预处理后的大鼠心肌细胞在透射电镜下观察到线粒体外膜结构、线粒体嵴、基质完整性得到更好的保护，线粒体肿胀程度更低[13,37]。而DEX的后处理能使大鼠心肌细胞中线粒体Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性更高，线粒体内钙离子水平降低，证明DEX可减轻心肌线粒体钙超载现象，且给予mPTP开放剂苍术苷和线粒体ATP敏感性钾通道阻滞剂5-羟基癸酸后这种保护效应被抑制，提示DEX的保护作用与mPTP的开放和线粒体ATP敏感性钾通道激活相关，其可能机制与线粒体ATP敏感性钾通道开放引起钾离子内流，使内外膜除极化，降低钙离子内流驱动力，减轻线粒体内部钙超载所引起的损伤有关[45]。因此，DEX可以通过保护线粒体结构和功能，减轻线粒体钙超载，起到心肌保护作用。

4 小 结

DEX通过减轻氧化应激反应、抑制心肌细胞凋亡、抑制炎症反应、改善缺血后血流分布、微循环灌注、降低交感活性、保护线粒体功能和结构等方式达到心肌保护的效果。作为一种新型的α2肾上腺素受体激动剂，DEX的心血管系统稳定和器官保护作用使其应用前景广泛。但现阶段的研究更多地局限于动物实验及临床免疫和酶学检测，临床试验中尚缺乏人体组织病理、基因表达的直接证据。因此今后的研究应更多基于基因研究和信号通路的直接表达和标记，从而使DEX的临床应用不仅局限于围术期镇静，还可以更好地应用于术后管理、脏器保护。