生长分化因子15与微血管病变发生机制的研究进展

邵义男，路 强

(1.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014040； 2.内蒙古自治区人民医院眼科，呼和浩特 010020)

生长分化因子15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是转化生长因子-β超家族成员，也被称作前列腺衍生因子[1]、巨噬细胞抑制因子-1[2]、非甾体抗炎药启动基因-1[3]、胎盘转化生长因子-β[4]。细胞内合成的GDF-15以二聚体的形式分泌，其在内皮细胞和巨噬细胞中的表达最强。GDF-15具有广泛的生物学效应，参与能量平衡和减重，具有抗炎特性，可减少炎症刺激引起的炎症反应，此外还与抗凋亡和抗增殖相关[5]。GDF-15表达的增高常见于肿瘤、骨骼肌发育异常、地中海贫血及神经元发育异常等疾病。研究发现，GDF-15与代谢性疾病如糖尿病、肥胖等也密切相关[6]。此外，GDF-15还参与血管发生和增殖，血管病变患者血浆GDF-15的水平明显升高[7]。代谢性疾病多合并微血管改变，如微血管内皮细胞增殖、新生血管生成、血管发生等，并与病情进展相关，对心肌梗死侧支循环建立、糖尿病并发症的诊治等也有指导意义[8]。现就GDF-15在微血管疾病中的研究进展进行综述。

1 GDF-15的生物学特征

生长因子β超家族成员参与细胞增殖、程序性凋亡、细胞外骨架形成等。GDF-15是一个包含308个氨基酸的前体蛋白，通过自分泌和旁分泌的方式作用于自身或周围细胞，执行基因功能[9]。研究表明，GDF-15的功能与抗炎、抗细胞凋亡以及抗增殖有关，生理情况下胎盘是唯一能高表达GDF-15的组织，而在其余器官如肝脏呈低水平表达，但当组织缺血、缺氧、中毒、炎症、肿瘤进展、急性组织损伤等病理或应激条件下GDF-15的表达上调[10]。GDF-15也可在玻璃体内表达，并在玻璃体视网膜疾病有炎症组分时显著高表达，GDF-15在玻璃体中既有眼内起源，亦有眼外起源，如视网膜脉管系统，其蛋白表达可能与玻璃体视网膜的调节相关[11]。GDF-15能够在不同条件和不同组织中表达，在人体内的分布十分广泛，但可因年龄、性别或健康状况不同，其蛋白结构形式与功能不同。有研究表明，GDF-15可作为一个保护性因子存在,在心肌缺血再灌注、肿瘤细胞增殖、新生血管形成等情况下高表达,通过抑制炎症反应、抑制肿瘤细胞增殖、促进癌细胞凋亡等发挥保护作用[12]。同时，GDF-15作为一种新的心脏生物标志物，具有抑制心肌细胞肥厚、防止心肌细胞凋亡等作用，对于心血管疾病的诊断、危险分层以及预后评估等有指导作用[13]。另有研究表明，高GDF-15人群糖尿病、高脂血症等的发病率升高，两者之间可能存在相关性[14]。GDF-15具有重要的生物学特性，对其进行深入研究与探索有重要意义。

2 GDF-15在微血管疾病中的作用机制

2.1GDF-15参与血管内皮修复 GDF-15可作为血管内皮损伤的保护基因。研究发现，GDF-15>50 ng/mL时，可抑制血管内皮细胞的生长[8]；GDF-15<5 ng/mL时，可促进血管内皮细胞生长和血管生成[8]。在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及其大血管病变中，因高糖环境下血红蛋白的携氧能力降低导致局部缺氧，进而引发基质金属蛋白酶9表达上调，弹性蛋白分解，胶原纤维糖基化，一氧化氮的弥散能力受阻，促进GDF-15的表达，血管内皮组织发生变化，引起功能失调[6]。研究表明，小鼠心脏暴露于病理状态下如短暂性或永久性缺血、心脏压力超载时，GDF-15的表达增加，通过改变内皮组织的小窝蛋白信号，损害大动脉的舒缩功能，内皮依赖性血管舒张与GDF-15呈显著负相关[15]。故GDF-15对血管内皮有重要影响。

2.2参与氧化应激 GDF-15参与氧化应激反应，其作为应激反应蛋白在氧化应激反应的作用下，可诱发脂肪细胞大量分泌GDF-15，从而对血管起到保护作用[16]。发生出血相关的疾病时GDF-15的表达增加，这是由于GDF-15在细胞应激和细胞损伤时转录增多导致的，GDF-15对血小板活化有抑制作用，通过类似于糖蛋白的特殊机制介导，作用于出血性疾病的氧化应激反应[17]。随着各种应激因子如活性氧类、前炎症细胞因子等增多导致氧化应激反应的发生，进而使GDF-15的表达随之增加[17]。

2.3参与炎症反应 GDF-15参与炎症反应。在动脉粥样硬化性疾病中，GDF-15蛋白在巨噬细胞中的表达上调，作用机制为GDF-15将趋化性细胞因子受体2磷酸化，磷酸化的趋化性细胞因子受体2与配体偶联减少趋化性细胞因子受体2/β依赖的炎症反应，减少巨噬细胞的局部浸润和组织坏死的发生，进而改善动脉斑块的稳定性[18]。研究发现，GDF-15缺乏在某种程度上可以抑制血管损伤引起的白细胞介素-6依赖性炎症反应[19]。川崎病主要表现为全身中、小动脉炎性病变，基本病理变化是血管炎症和血管内皮损伤，在疾病急性期血浆GDF-15的水平显著升高[20]。对动脉标本进行检测发现，巨噬细胞中GDF-15也呈高表达[21]。在部分眼科疾病中，眼部疾病的持续时间或类型可能与GDF-15蛋白的抗炎功能有关[22]。

2.4GDF-15与新生血管形成 GDF-15具有促进血管形成的功能，血管的大量生成加速了一些肿瘤、炎症性疾病以及眼部疾病的发生发展。病理性血管生成涉及细胞增殖、细胞凋亡及炎症反应等过程[23]。Schulz等[15]研究发现，正常生理状态下，GDF-15能抑制内皮细胞在体外的血管生成作用。缺氧条件下，心肌微血管内皮细胞中GDF-15的表达上调，认为GDF-15基因可促进心肌微血管内皮细胞增生及血管形成[24]。在人工诱导的新生血管部位发现，GDF-15刺激内皮细胞增殖,促进功能型血管、管腔生成，进一步阐明了GDF-15可促进侧支循环的形成[24]。GDF-15通过加速细胞周期进程,促进内皮细胞活化，其亦可通过p53途径诱导细胞程序性死亡[22]。p53通过作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，促进新生血管形成和管腔构建,其在促进新生血管发生时的作用方式与VEGF的作用机制相似[22]。内皮细胞增殖对血管生成的生物学效应：GDF-15通过增加细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、周期蛋白依赖性蛋白以及转录因子E2F-1的表达刺激内皮细胞增殖，认为GDF-15可作为潜在的血管生成因子[25]。血管生成主要取决于内皮细胞的启动、增殖、迁移，内皮细胞增殖是关键步骤，所以GDF-15与新生血管的形成密切相关[26]。

2.5参与启动相关信号通路 GDF-15在应激、缺氧或炎性因子作用下能够短暂启动蛋白激酶B信号通路和促分裂原活化的蛋白激酶信号通路，降低核因子κB/c-Jun氨基端激酶通路的活性[22]。在高糖、缺氧条件下，GDF-15与受体结合可启动含无菌ɑ结构域蛋白1信号通路，通过该信号作用于磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导通路和促分裂原活化的蛋白激酶信号转导通路，引起缺氧诱导因子-1α的高表达，继而参与新生血管生成[22]。其次，蛋白激酶B信号通路启动的状态下，糖基化终末产物和甲基乙二醛等异常物质增加，进而启动氧化应激，并促使肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症细胞因子水平上调，使血清中GDF-15的水平增高，改善血管壁及内皮细胞的功能，阻止糖尿病小动脉病变发展[27]。另外，CDF-15还与心血管疾病有关。上调GDF-15的表达可促进过氧化氢诱导的心肌细胞增殖,降低细胞凋亡,其机制可能与调节细胞中活性氧类的水平,B细胞淋巴瘤/白血病2、B细胞淋巴瘤/白血病2相关X蛋白表达及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路有关[28]。Brown等[29]认为，血清GDF-15的水平在T2DM及其大血管并发症中均升高，且在大血管疾病中更为明显。GDF-15通过脂质代谢和炎症反应参与T2DM及其大血管病变的发展。

3 GDF-15参与微血管病变相关疾病

GDF-15参与微血管病变，主要包括糖尿病微血管病变、心血管疾病微血管病变。随着社会的发展，糖尿病、心血管疾病的发病率也呈逐年升高的趋势，由糖尿病、心血管疾病引起的微血管病变主要见于视网膜微血管病变、肾微血管病变、心血管疾病等。

3.1糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者视力丧失的严重并发症，表现为退行性视力损伤，严重影响人们的生活质量。长期高糖环境导致的胰岛功能紊乱和组织氧化应激反应已经被证实是糖尿病各种并发症的共同致病机制[30]。根据糖尿病视网膜病变国际分期，视网膜病变分为非增殖性视网膜病变和增殖性视网膜病变，血-视网膜屏障损害是非增殖性视网膜病变的主要表现，而增殖性视网膜病变的特征为新生血管生成和胶原纤维增生[31]。研究发现，糖尿病视网膜病变时GDF-15的表达升高，也能够观察到新生血管生长，因而GDF-15可能与糖尿病视网膜病变相关。GDF-15可在玻璃体内表达，并在玻璃体视网膜疾病有炎症组分时明显高表达[11]。在增殖性玻璃体视网膜病变中，炎症细胞浸润到脉络膜、视网膜或玻璃体中，新生血管增加了视网膜炎症组分，同时生长因子和细胞因子的表达增多，使GDF-15呈现出高表达，因而GDF-15与糖尿病视网膜病变之间有重要联系[11]。

3.2糖尿病肾脏并发症 炎症反应是糖尿病肾病的主要发病机制，而GDF-15是巨噬细胞抑制因子，能够发挥抗炎作用，因此GDF-15与糖尿病肾病可能存在关联性[32]。研究发现，糖尿病肾病患者血清中GDF-15的水平显著高于未患病人群，且GDF-15与尿微量白蛋白和表皮生长因子受体等具有相关性[19]。此外，GDF-15在血液中的水平与糖尿病本身的疾病进展程度呈正相关，反映出糖尿病肾脏微血管病变在高糖低氧状态下可上调GDF-15因子的表达[32]。因此，GDF-15对于糖尿病肾病的预测、诊断以及治疗评估有重要意义。

3.3心血管疾病 心血管疾病中GDF-15表达水平升高对疾病的预测有一定价值，可用于评估冠心病、心力衰竭、原发性高血压及肺栓塞所致的肺动脉高压的发展与预后。研究显示，GDF-15在心肌梗死边缘区心肌细胞中的表达最高，与心肌梗死患者初期血管成形术的再灌注和左心室重构的预后相关[33]。缺氧条件下，心肌梗死后侧支循环建立，心肌微血管内皮的增殖和新生血管形成均在GDF-15的促进下形成。此外，GDF-15在心肌缺血再灌注时对心肌细胞的凋亡具有保护作用，在高血压患者中具有抗心肌肥大的作用[34]。除此之外，GDF-15也参与硬皮病与肺动脉高压的发生、发展[35]。在心血管疾病中，新生血管形成在改善心肌缺血中起重要作用，GDF-15在促进新生血管形成、内皮细胞成管的作用下，建立侧支循环，维持了缺血性心脏疾病及心肌梗死等病理状态下的心肌血供[36]。故GDF-15具有很重要的心肌微血管内皮成管作用。

视网膜病变与肾脏微血管病变作为糖尿病的主要并发症，两者的发生机制具有一定的相似性，故GDF-15对两者的作用方式也存在一定的共性，其对糖尿病并发症的诊断和治疗具有重要作用[37]。此外，GDF-15对心肌微血管细胞具有成管作用，对心血管疾病预防及治疗同样起指导意义[24]。因此，GDF-15有望成为早期诊断糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、缺血性心脏疾病等的生物学标志物。

4 小 结

微血管病变发生机制复杂，尽管目前已对其进行了许多创新性研究，但仍需进一步探索。在缺氧、高糖等的作用下，血清中GDF-15的水平在微血管相关病变中均有不同程度的升高，与糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、心肌缺血再灌注等的发生发展相关。同时，通过参与氧化应激反应、诱导组织新生血管形成、参与炎症反应、启动多种信号通路等，使GDF-15的表达增高，作用于微血管病变。因此，GDF-15与微血管病变之间具有相关性，对微血管性疾病的早期诊断和预后有指导作用，但其确切机制尚未完全阐明。随着生物医学的发展，对微血管相关病变的研究不断深入，有望明确其发生机制，拓展疾病的诊断途径，探索疾病治疗的新靶点，以期取得更好的治疗效果。