子宫腺肌症的保守治疗方法研究进展

孙 羽，洪 莉

(武汉大学人民医院妇产科，武汉 430060)

子宫腺肌症是子宫内膜腺体侵入肌层组织形成的一种弥漫性病变，其发病率为20%～30%，多发生于20～50岁女性[1]。子宫腺肌症的主要临床表现为月经量增多、经期延长及进行性痛经，严重影响患者的生活质量。Harada等[2]发现，子宫腺肌症会显著降低患者的临床怀孕率，导致不孕。其病因尚不明确，有研究表明子宫腺肌症的发生可能与各类宫腔手术导致的子宫创伤、生活习惯及生育早晚等有关[3]。其诊断方式主要为经阴道超声和磁共振成像，同时需结合临床是否有月经过多和痛经等症状。目前，子宫腺肌症的诊断金标准为病理学检查。其根治性解决办法倾向于全子宫切除术，子宫切除术可永久地解决子宫异常出血和疼痛等相关症状，但仅适用于年龄较大、近绝经期且不保留生育功能的女性。对年轻且有保留生育功能欲望的患者，应采用保守性治疗方式。随着超声和磁共振成像技术的进步，研究发现子宫腺肌症患者越来越趋于年轻化[4]。因此，保留患者生育能力的保守性治疗方法成为现代女性的迫切需求。现就子宫腺肌症的保守治疗方法研究进展予以综述。

1 药物治疗

1.1促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a) GnRH-a治疗子宫腺肌症的基本原理为抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢分泌的雌激素水平明显下降，从而有效抑制微小病灶的生长。患者注射GnRH-a药物后，可使体内的激素水平达到近绝经状态，进而控制病灶发展，对子宫腺肌症有很好的疗效[5]。有文献报道，GnRH-a治疗后子宫体积显著缩小，症状明显缓解[6]。其中，戈舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林为临床最常用的3种药物，可有效缩小子宫体积、减少月经量和减轻骨盆疼痛[7]。同时，GnRH-a可用于患者术前的预处理，不仅有利于手术实施，降低手术难度；且术后应用GnRH-a还可降低复发率，改善预后[8]。已有临床试验证实，长期低剂量局部应用GnRH-a可能成为新的治疗方法，通过鼻腔给药乙酸布舍瑞林2年观察到其既可维持治疗窗内的血浆雌二醇水平，减少不良反应，还起到治疗子宫腺肌症的作用[6]。此外，GnRH-a会对卵巢功能产生拮抗作用，若长期应用，患者会出现一些类似更年期的症状，如情绪不稳定或一系列血管运动症状和骨量丢失，所以GnRH-a的长期治疗应该仅限于其他药物无效或有手术禁忌证时[9]。

1.2达那唑 达那唑是一种人工合成的甾体杂环化合物，即雄激素17α-乙炔睾酮衍生物，具有很强的抗促肾上腺素性能，可降低雌激素和孕激素水平，也可直接作用于子宫内膜，使之萎缩，从而达到治疗的目的[10]。然而，全身达那唑给药雄激素不良反应发生率高。有学者采用含有175 mg达那唑的宫内节育器置入宫腔进行治疗发现，子宫体积明显减小，妊娠率显著提高；而另一种含有300～400 mg达那唑的宫内节育器也可大大减少疼痛症状，且在治疗期间排卵正常，没有相关不良反应[11]。有研究表明，每天阴道给药达那唑1片(200 mg)可控制子宫腺肌症患者的疼痛和子宫出血等症状[12]。虽然达那唑治疗效果明显，但即使经过6个月的治疗，月经过多和痛经等症状仍有可能复发[13]。

1.3地诺孕素(dienogest，DNG) DNG为19-去甲睾酮衍生物，是一种对孕酮受体具有高度选择性的孕激素[14]。它不仅对卵巢功能有轻微的抑制作用，使全身处于低雌激素状态，还可使子宫内膜组织蜕膜化和萎缩，从而改善痛经和盆腔疼痛[15]。在一项研究中，67例子宫腺肌症患者被随机分配接受DNG(2 mg/d，口服)和口服安慰剂治疗16周，结果显示治疗结束时DNG组的疼痛评分和基线值明显低于安慰剂组，表明DNG在治疗子宫腺肌症相关疼痛症状方面有效且安全性良好[16]。一项回顾性研究选取18例有症状且长期规律口服DNG(2 mg/d)超过80个月的腺肌症患者，其中4例因严重流血而中途停药,学者对停药组和长期服药组进行比较发现，停药组患者的痛经疼痛评分和血清糖类抗原125水平及腺肌症的发病率均明显升高，而长期服药组血清雌二醇水平不会降低，证实长期口服DNG的安全性及可靠性[17]。另有学者研究了有症状的子宫腺肌症患者长期使用DNG的耐受性和有效性，结果发现DNG治疗开始后患者的疼痛严重程度评分降低、镇痛药使用减少，治疗期间虽然出现了一些药物不良反应，包括子宫出血和热潮红，但大多数患者均可以耐受，因此口服DNG可以作为避免切除子宫的一种替代治疗方案[18]。

1.4左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS) LNG-IUS是一种可以缓慢释放左炔诺孕酮的“T”型支架环，其通过降低子宫内膜对雌二醇的敏感性，抑制子宫内膜生长，缩小子宫从而使异位内膜萎缩。LNG-IUS近年已成功用于治疗子宫腺肌症，其通过减小子宫肌层连接区厚度和子宫总体积，从而改善月经失血和疼痛的症状[19]。Stoelinga等[20]对21例子宫妊娠<12周的患者进行研究，用GnRH-a治疗至子宫体积小于孕10周子宫体积后插入LNG-IUS，联合治疗12个月后，患者的月经出血量明显减少和痛经症状缓解子宫体积缩小，LNG-IUS排出率低。Grandi等[21]也证实，LNG-IUS在改善痛经、月经不调等方面有很好的疗效，且对卵巢功能无影响。同时，LNG-IUS具有无须手术的优点。有学者对75例接受LNG-IUS或子宫切除术的妇女进行随机对照试验发现，6个月后两种方式测得的血红蛋白水平差异无统计学意义，但LNG-IUS能明显提高患者的生活质量[22]。此外若子宫容积超过150 mL，可能出现LNG-IUS插入失败，因此大体积子宫中LNG-IUS的失败率明显高于小体积子宫[23]。除治疗作用外，LNG-IUS还可以降低带环妊娠率和异位妊娠率，环脱率仅为3.7%[24]。可见，LNG-IUS不仅保留了生育功能还能控制临床症状，具有可行性。

2 保守性手术治疗

2.1子宫内膜消融术 子宫内膜消融术可作为当药物治疗不足以缓解痛经和子宫异常出血等症状时的一种替代疗法。其是将高频震荡电流介入到子宫内膜在不干扰机体神经内分泌及升至系统功能的前提下产生生物高热效应，使内膜发生凝固变性、坏死溶解和脱落，永久地切除子宫内膜，从而达到治疗的目的。有研究对190例子宫腺肌症患者进行5年随访证明消融术有效[25]。然而有学者随访了2 000例经过消融治疗的子宫腺肌症患者发现，其存在病情复发的情况，且证实异位内膜侵入子宫肌层的深度在2～2.5 mm以上是子宫腺肌症患者消融失败的主要原因[26]。近年有学者对53例子宫腺肌症患者行子宫内膜消融术发现其成功率低[25]。另有学者发现，子宫内膜消融术与LG-IUS联合治疗对子宫腺肌症有较好的疗效，但消融术未切除的较深异位内膜腺体可持续增殖导致痛经复发，因此对患有子宫腺肌症的妇女，在消融术治疗后及时联合LNG-IUS是治疗残余异位子宫内膜的最佳方法[27]。

2.2子宫腺肌症病灶切除术 子宫腺肌症病灶切除术是一种保留生育能力的保守手术方式，适用于年轻或有生育要求的患者[28]。其中对于局灶性腺肌症患者，可采用剖腹或腔镜手术；但对于弥漫性腺肌症患者，由于病变与正常组织之间的边界不清，应采用开腹手术或腹腔镜辅助剖腹手术才能准确切除病变。子宫腺肌症病灶切除术可缓解患者痛经、子宫出血、阴道流血和骨盆疼痛等症状及增强其生育能力，但不同患者怀孕率相差很大，曾伴不孕史的子宫腺肌症患者行病灶切除术治疗后不孕率仍较高[29]。近年来，腔镜病灶切除术被应用于腺肌症的临床治疗，虽然创伤小、术中失血量少，利于术后恢复，但也会导致病灶残留，症状缓欠佳，复发风险会增加。Alvi等[30]对此术式持怀疑态度，他们认为子宫腺肌症是由于局部反复出血导致病灶周围纤维组织增生，其与周围肌层无明显界限，所以存在手术难以完全剥除的可能，也不排除最终导致疾病复发的可能。另外，有报道称患者腺肌瘤术后妊娠时，前置胎盘的发生率和流产率均升高,且由于子宫壁变薄，中期妊娠时极易发生子宫破裂，而弥漫性腺肌症术后怀孕导致子宫破裂的可能性更大[31]。有研究对23例腺肌瘤剔除术后妊娠患者进行临床随访发现，其中5例子宫肌层厚度<7 mm的患者中有2例发生子宫破裂，因此术后最佳子宫壁厚度为9～15 mm，才能避免怀孕后发生子宫破裂[32]。可见，子宫腺肌症病灶切除术具有严重的异质性，在保守性手术有争议的大环境下，临床医师应以个案为前提进行处理。

2.3子宫动脉栓塞术(uterine arterial embolism，UAE) 近年随着微创介入技术的普及，UAE治疗子宫腺肌症得到国内外学者认可，其以创伤小、恢复快、保留子宫等优点被患者所接受。UAE可缓解腺肌症患者经前期相关症状，进一步研究确认了其疗效与安全性[33]。同时，UAE治疗117例子宫腺肌症患者的有效率在73%以上，术后1个月，患者痛经缓解率达85.2%，可将患者痛苦率降到最低，是代替子宫切除的微创方法，且UAE对痛经治疗的改善与患者年龄、卵巢分支的发育情况和腺瘤的血供呈正相关[34]。此外，UAE在症状减轻和子宫容积减小方面也有很好的疗效[35]。对于顽固性和临床症状严重的患者，还可以联合使用聚烯涂层水凝胶微球技术，绝大多数患者临床效果肯定，保留了子宫[36]。而对于经UAE治疗后子宫腺肌症的复发也不能忽视，有学者认为其与血管坏死百分比有关，当血管坏死百分比<34.3%时，子宫腺肌症复发的可能性会降低[37]。目前，虽然UAE治疗子宫腺肌症的病例数量较少、随访时间短且疗效差距较大，还有可能出现子宫性闭经、卵巢性闭经及泌尿系损伤等，但对希望保留子宫的患者不失为一种可选择的方法。

2.4高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU) HIFU是一种新型、有前景、预后良好的非侵入性保留子宫的治疗方法，其最初用于治疗肿瘤，现已成功应用于子宫腺肌症的治疗。HIFU不仅可有效缓解患者痛经症状，降低子宫腺肌症复发率，还可提高患者的怀孕率[38]。其治疗是在超声或磁共振成像的指导下进行，腺肌瘤可以精确地被切除，从而确保周围的子宫内膜不受损伤。因此，HIFU患者可以较手术治疗后更早地尝试怀孕，且妊娠或分娩期间子宫破裂的风险低于手术治疗，故适用于有生育需求的子宫腺肌症患者。有文献报道了一例宫角妊娠伴子宫腺肌症妊娠期妇女，由于传统手术不利于肌肉的愈合，甚至会增加子宫腺肌症加重的风险，所以选择HIFU术式，整个消融过程进行了738 s，没有任何出血，表明HIFU治疗的有效性和安全性[39]。有学者对2 549例患有子宫腺肌症的患者进行安全性评估得出，2%的患者出现下腹痛，6%的患者会发生严重并发症，9%的患者出现阴道分泌物增多且可持续2～3周，但无永久性损伤[40]。

3 小 结

近年来，子宫腺肌症发病人群趋于年轻化，育龄期女性患病率呈逐渐上升趋势。大多数患者有保留子宫和生育功能的需求，而子宫腺肌症根治疗法为子宫切除术，无法满足生育需求，因此保守性治疗在子宫腺肌症中起至关重要作用。腹腔镜病灶切除术虽然无需切除子宫且并发症发生率、盆腔粘连率均较低，适用于育龄期或无生育需求有保留子宫要求的患者，但病灶切除术无法彻底清除病灶。因此，临床多主张采用两种保守治疗方法联合治疗子宫腺肌症，从而清除残余病灶，降低复发率。一项为期1年的术后随访证实，腹腔镜下病灶切除术联合LNG-IUS应用于子宫腺肌症患者可有效改善痛经、月经量过多症状，降低复发率；而腹腔镜下病灶切除术联合GnRH-a能巩固临床疗效，增加患者的依从性，降低失访率，减少复发,是当前治疗子宫腺肌症较理想的方案[41]。也有学者发现，GnRH-a联合LNG-IUS治疗子宫腺肌症疗效满意，不仅有利于子宫体积与子宫内膜厚度减小，还能使痛经与月经量多情况得到明显缓解，不良反应少，具有较大临床价值[42]。此外，LNG-IUS联合孕激素治疗子宫腺肌症可调节患者体内的生殖激素水平,降低疼痛发生率和改善月经情况,减少阴道不规则出血及环脱落，提高腺肌症患者生活质量[43]。因此，尝试多种保守治疗方式联合以增加疗效具有可行性，值得广泛借鉴和推广。近年，虽然治疗子宫腺肌症的保守治疗方式不断取得新进展，但采用何种个体化规范疗法减少复发及不良反应未来需进一步研究。