高血压患者血压早期达标的研究进展

韩学芳，袁若雯，张盼盼，喻晓荣，张 翔，余 静

(兰州大学第二医院高血压病科，兰州 730030)

高血压是常见慢性病，可致心、脑、肾等靶器官损害，给全球患者带来严重危害。高血压是以动脉血压持续升高为特点的“心血管综合征”，是我国心脑血管病最重要的危险因素，同时，高血压也是我国居民死亡的重要原因之一[1-2]。据调查我国18岁以上人群高血压的患者病死率为23.2%,知晓率为51.5%,治疗率和控制率分别为41.6%和16.9%[3]。我国高血压患病率高、控制率低的情况令人担忧，高血压与心血管事件(出血性卒中、缺血性卒中、心肌梗死、猝死、心力衰竭和外周动脉病变)以及终末期肾病有独立而连续的关系[4]。研究表明，高血压与心房颤动的发生风险增高密切相关，血压早期升高与认知功能降低和痴呆风险增高相关，高血压在确诊后及时开始降压治疗可有效延缓心、脑、肾等靶器官损害，从而保护靶器官[5-7]。2018年欧洲高血压指南推荐，提倡3个月内使2级及2级以上高血压患者的血压达标[8]。我国高血压管理指南推荐，应及时将血压降至靶目标水平，初始治疗后2～4周随访观察并评估，应根据实际情况在数周至数月内将多数患者血压逐渐降至目标水平，病程较短的年轻高血压患者应较快达标，但病程长的老年高血压患者或已经出现高血压介导的靶器官损害患者降压速度应适度缓慢[9]。以上指南均提倡早期血压控制达标，但具体何时血压达标获益最大尚不明确，现就血压早期达标的研究进展及存在的困难予以综述。

1 高血压的流行病学特点

高血压的全球患病率呈逐年递增趋势，且存在性别差异，但各国患病率差异不明显。2015年全球高血压患病率约为11.3亿，成人高血压的总患病率为30%～45%，男性和女性患病率分别为24%和20%，此外，高血压患病率可随年龄增长而逐渐升高，60岁以上人群高血压患病率约为60%，高血压的高患病率在世界各地是一致的，无论是低等收入、中等收入还是较高收入国家，随着人口老龄化、久坐生活方式、体重增加等因素的影响逐渐加剧，全世界高血压患病率将继续上升，2025年高血压的患病人数预计将增加15%～20%，总人数大约为11亿[10-12]。高血压易诊断且治疗措施安全有效，但仅有1/7的高血压患者血压控制达标，尤其是低收入和中等收入国家[13-14]。目前，我国高血压患病率为31.9%，控制率仅为9.7%[3]。流行病学调查显示，我国高血压防控尚未明显改善控制率低的现状[15]。诊室血压和家庭血压均与心血管事件有独立且持续的联系(如出血性脑卒中、缺血性脑卒中、心肌梗死、猝死、心力衰竭、外周动脉疾病和终末期肾病)[4]。20世纪90年代以来，诊断与治疗条件不断改善，调整年龄因素后，由高血压引起的残疾增加了40%，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)占病死率和残疾负担的大部分(约70%)，每年因收缩压过高死亡的相关疾病及人数为缺血性心脏病(490万)、出血性脑卒中(200万)、缺血性脑卒中(150万)[16]。因此，血压控制达标是预防心脑血管病的切入点和关键措施。

2 血压达标的要求及意义

血压达标是采用各种手术或非手术方法将高血压患者的血压控制到靶目标水平。我国高血压指南推荐，血压达标：一般高血压患者的诊室血压降至140/90 mmHg以下，年龄>65岁的高血压患者血压降至150/90 mmHg以下，若能耐受可进一步降低，但年龄≥18岁的慢性肾脏病、冠心病以及糖尿病患者应个体化治疗，一般建议将血压降至低于130/90 mmHg的目标值则视为血压达标，家庭自测血压<135/85 mmHg；24 h动态血压平均<130/80 mmHg，白天血压平均降到135/85 mmHg，夜间血压平均<120/70 mmHg视为血压达标[1]。2018年欧洲高血压指南推荐，所有患者的首要目标是收缩压<140/90 mmHg，若治疗耐受良好，大多数患者的血压应降至130/80 mmHg或更低(Ⅰ类推荐)；年龄<65岁患者，建议大多数患者的收缩压降至120～129 mmHg(Ⅰ类推荐)；对于年龄≥65岁的老年患者，建议收缩压目标为130～139 mmHg(Ⅰ类推荐)；年龄>80岁老年患者，如果可以耐受，建议收缩压目标为130～139 mmHg(Ⅰ类推荐)；无论风险水平和合并症，所有高血压患者均应考虑将舒张压降至<80 mmHg(Ⅱa类推荐)[8]。2017年美国高血压指南指出，确诊心血管疾病或10年心血管疾病风险≥10%的患者，血压控制目标为<130/80 mmHg，心血管疾病或高危心血管疾病因素者的血压控制在<130/80 mmHg也是合理的。高血压合并冠心病、糖尿病、肾病、老年患者血压控制的最佳目标为<130/80 mmHg，而且指南认为强化降压治疗有明显益处[17]。此外，血压达标不仅要求将血压降至靶目标水平，同时更应兼顾早期血压达标、控制晨峰血压、恢复和维持血压的正常节律和合理控制血压的变异性，良好的血压控制可以降低心血管疾病的发生率和病死率，研究表明，对预防高血压非瓣膜性的心房颤动患者血栓栓塞和严重出血，血压达标比高血压病史和基线血压值更重要[18-19]。高血压患者血压未达标可导致冠状动脉血流储备降低，而血压达标的高血压患者与正常人的冠状动脉血流储备水平相似，故血压达标可能会降低冠心病的发生率和冠状动脉事件[20]。血压每降低2 mmHg，因缺血性心脏病引起的心血管死亡风险、脑卒中死亡风险分别降低7%和10%[21]。有研究指出，随着血压达标率的上升，心脑血管事件风险显著下降，血压达标率超过75%的高血压患者心血管事件风险和脑血管事件风险分别降低40%和50%、心肌梗死风险降低42%，说明血压达标率是高血压患者的保护性指标[22-23]。由此可见，尽快实现血压达标、提高血压达标率对获得有效治疗非常重要。

3 血压早期达标的研究进展

血压达标是运用各种方法将患者血压控制到目标水平，但目前血压早期达标的定义还未明确。我国高血压指南指出，应及时将血压降至靶目标水平。国家基层高血压防治管理指南建议，初始治疗后2～4周观察随访，未达标后在调整治疗方案情况下2～4周再次随访，提倡血压在4周内达标，新诊断高血压患者实现“早治疗、早保护”，老患者实现“早达标、早获益”[1]。高危人群轻度血压升高，未来发生心脑血管事件的危险也会大大增加。高血压确诊后及时开始降压治疗可有效延缓心、脑、肾等靶器官损害，保护靶器官[18]。相对于达到更低的血压目标值，早期且持续使血压达标更重要，可更好地预防心血管事件[24]。

3.1血压早期达标的最初研究 血压早期达标能有效改善高血压患者的预后。最早的研究为ALLHAT[25]，对比不同类型的抗高血压药物对预后终点的影响，共纳入42 418例轻中度老年并至少有一个其他心血管危险因素的高血压患者，结果表明，抗高血压治疗前6个月的有效降压是卒中相关预后的临床决定因素。尽管该研究并不是直接探讨早期血压达标与靶器官损害或心血管事件的研究，但可在随访过程中初步观察到早期降压的益处，为随后研究早期血压达标心血管事件的关系奠定基础。

3.2VALUE研究提示血压1个月达标获益较大 VALUE研究[26]为国际多中心参与的前瞻性、随机、双盲试验，共纳入15 245例伴有心血管危险因素和心血管疾病的高血压患者，依据治疗1个月的收缩压控制水平的结果分析提示，血压控制水平与心源性事件、脑卒中和总病死率呈正相关，1个月内血压降低者较血压未下降者的心血管事件风险下降12%，脑卒中风险下降17%，全因死亡风险下降10%。可见，降压治疗早期(即1个月内)血压控制者较未控制者心脑血管事件和死亡风险降低，可反映早期血压控制的益处。

3.3ASCOT-BPLA及SCOPE研究提示血压3个月达标获益较大 血压达标时间对控制血压的效果意义重大。ASCOT-BPLA研究[27]纳入19 257例含3个以上心血管病危险因素的高血压患者，平均随访5.5年，结果显示，氨氯地平±培哚普利治疗组较阿替洛尔±苄氟噻嗪治疗组具有早期且持续的降压优势，治疗第3个月血压相差5.9/2.4 mmHg，研究结束时血压只相差2.7/1.9 mmHg，脑卒中风险下降23%、心血管事件下降16%、心血管病死亡下降24%和全因死亡风险下降11%，表明早期(即3个月内)控制血压对长期心血管预后有积极影响，即血压3个月内达标获益较大，可能与一些生理“记忆”机制尚未被理解有关。与ASCOT-BPLA研究[27]结果一致,SCOPE研究[28]指出3个月内实现血压降低的好处，老年患者随机接受坎地沙坦治疗或安慰剂治疗，经过3.7年随访与基线血压相比，两组血压下降的平均差异为3.2/1.6 mmHg，坎地沙坦组的主要心血管事件风险降低10.9%，非致命性脑卒中风险降低27.8%，所有卒中风险降低23.6%，接近显著性(P=0.056)；并假定以上发现可能与立即或延迟抗高血压治疗以及血压控制相关，安慰剂组在坎地沙坦组治疗3个月后才开始积极治疗，故认为安慰剂受试者延迟治疗导致出现试验组获益的结果。

3.4FEVER研究提示1个月内血压达标获益较大 我国对血压达标时间也进行了探索。我国FEVER研究[29]共纳入9 711例含心血管危险因素或至少发生过一次心血管事件的高血压患者，将患者分为6个月内控制血压组或未控制血压组(分别为2 968例和6 743例)，3个月内控制血压组或未控制血压组(分别为4 128例和4 128例)，1个月内控制血压组或未控制血压组(分别为4 615例和4 615例)6组，随访5年发现与血压未控制组相比，所有血压控制组的卒中和复合心血管事件显著减少。1个月内血压控制组的全因死亡同样明显减少(HR=0.55，95%CI0.39～0.78；P=0.000 7)；在3个月或6个月组，无论血压控制与否，卒中风险差异均无统计学意义。此外，6个月内血压达标患者与较晚(6个月内)血压控制患者相比，较早(1个月内)血压控制患者5年内心血管事件显著减少(HR=0.65，95%CI0.47～0.01；P=0.01)，全因死亡事件也明显减少(HR=0.49, 95%CI0.29～0.83；P=0.008)，说明早期达标能有效减少高血压患者心血管事件和全因死亡[29]。对高血压患者应进行积极干预，以实现血压早期达标，从而改善患者预后。此外，对百普乐与达美康缓释片对照评估研究中8 494例患者进行6年随访后发现，早期降压治疗的获益可持续维持10年以上，并可显著延长患者寿命[30]。2018年欧洲高血压指南推荐，对2级及2级以上的高血压患者启动降压治疗后，建议3个月血压控制达标。

3.5血压延迟达标与全因病死率上升有关 一项2007—2012年纳入18 721例60岁以上新诊断高血压患者且随访持续至2015年10月的纵向回顾性研究，将新诊断高血压患者按照血压达标时间分为诊断至达标<29 d组，诊断至达标30～124 d组，诊断至达标至少125 d组，结果显示，严重的高血压、肥胖、糖尿病和男性与较长的达标时间(至少125 d)独立相关，在5.4年的随访中，诊断至血压达标时间较长的患者全因病死率显著高于对照组，可见血压达标延迟与全因病死率增加显著相关，指出早期血压达标的重要性[31]。

4 早期联合降压治疗

我国高血压患病率高、知晓率和控制率均较低，大部分患者首次接受治疗时血压即为2级及2级以上，传统单一的降压治疗方法往往疗效欠佳，虽然加大用药剂量可提高降压效果，但往往不良反应也会随之增加，若将降压机制不同的药物联合使用，则降压效果明显提高，并可在控制血压的同时有效保护心、脑、肾等靶器官。我国高血压合理用药指南指出，对单药治疗血压未达标者或2级以上高血压患者原则上可采用联合降压治疗方案；为了提高血压达标率和患者依从性，对需要联合降压治疗的患者，优先推荐单片复方制[32-33]。有研究指出，160 mg缬沙坦治疗高血压时，血压达标平均需8.1周；320 mg缬沙坦治疗，血压达标需要6.1周；160 mg缬沙坦联合氢氯噻嗪，血压达标只需2.6周；320 mg缬沙坦联合氢氯噻嗪，血压达标仅需2.1周，由此可见，联合治疗较单药治疗使血压早期达标的效果更好[34]。另有研究证明，固定复方制剂较自由联合用药血压达标率明显上升，且具有提高患者治疗依从性、改善血压达标率等优势，是联合治疗的优选，得到国内外高血压指南的一致推荐[35]。

5 实现血压早期达标面临的挑战

血压在6个月内或最好在1～3个月后达标可改善高血压患者的预后，特别是高心血管风险患者。ALLHAT研究[25]数据支持6个月的时间窗。VALUE[26]试验指出，1个月内血压达标可能使心血管不良事件的发生率降低。而ASCOT-BPLA研究[27]和SCOPE研究[28]显示，3个月内血压的干预和控制可有效降低心血管不良事件发生率。2018年欧洲高血压指南推荐，对于2级及2级以上的高血压患者血压应在3个月内达标[8]。综上所述，一系列具有里程碑意义的血压干预试验指出，实现快速血压达标的理想时间为1～3个月内或6个月内，可有效降低高血压患者的心血管事件风险。我国高血压指南推荐高血压患者初始治疗后每2～4周对血压进行评估[1]。以上研究指出了早期血压达标的益处，但均是通过亚组分析或间接推断出早期血压达标优于晚期达标，由于数据来自并非旨在确定早期血压达标的定义或益处的研究，故结论的可靠性受到现有数据的限制。目前，尚无专为血压早期达标而设定的用来证实早期达标益处以及何时达标获益最大的试验，这是现阶段血压达标研究面临的主要问题。

6 小 结

高血压全球心血管疾病全因死亡的主要可预防原因，降低血压能显著降低心血管疾病的发病率和病死率。部分大型临床试验的亚组分析显示了血压早期达标的益处。欧洲高血压指南及我国指南均推荐，应尽早评估初始降压治疗，使血压早期达标，不同降压机制的降压药物联合应用能有效提升血压达标率，但与自由联合治疗相比，固定复方制剂有助于血压早期达标，故优先推荐。提倡血压早期达标，但血压早期达标的具体定义尚不明确，何时达标获益最大尚缺乏有效临床证据支持需要更多的证据证明。