灰区淋巴瘤1例诊疗体会并文献复习

白家英 曹忠钰 王永龙 汉 英

1 空军军医大学基础医学院，陕西省西安市 710000； 2 联勤保障部队第九四〇医院全军血液病中心

灰区淋巴瘤(Gray zone lymphoma，GZL)是一种独特类型的淋巴瘤，指介于两种淋巴瘤之间，不能归为其中任何一种。1998年“灰区淋巴瘤”的概念首次被提出，2008年WHO淋巴造血系统肿瘤分类正式列出引用了两种GZL：(1)不能分类的B细胞淋巴瘤，特征介于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和经典型霍奇金淋巴瘤(HL)之间(BCLu-DLBCL/CHL)；(2)不能分类的B细胞淋巴瘤，特征介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤(BL)(BCLu-DLBCL/BL)[1]。现将我科收治的1例特征介于DLBCL和CHL的BCLU-DLBCL/CHL患者诊疗情况报告如下，并进行文献复习。

1 病例资料

患者女，26岁，因“咽部异物感2个月，确诊淋巴瘤1个月”入院。患者自诉缘于2018年12月中旬感冒后出现反复咽部异物感，伴有咽部疼痛，咳嗽，咳黄色黏液痰，易咳出，无恶心、胸闷、气短，遂就诊于当地诊所，给予抗炎治疗，效果不佳，为进一步治疗，患者于2019年1月10日就诊于河西学院附属张掖人民医院，于2019年1月18日行扁桃体病损切除术，术后病理提示：(左扁桃体)恶性肿瘤，考虑T细胞淋巴瘤。免疫组化：CD3(+++)、CD5(+++)、CD20(++)、BCL-2(+)、CD79a(+)、CD21(-)PAX-5(+)、CK广(-)、Ki67：25-50%。血常规三系均正常。生化血凝正常。颈部CT示：口咽左侧壁结节。甲状腺超声正常。双侧颈部可触及多发淋巴结肿大，右侧较大为16mm×10mm，左侧较大为24mm×7mm。于2019年1月31日我院病理科会诊患者病理切片，补做免疫组化：CD30大细胞(+)、CD15(-)。诊断为：符合介于霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤。我院建议必要时取周围肿大淋巴结活检。患者为求进一步诊治，就诊于我院，门诊以“淋巴瘤”收住我科，入院查体：体温36.3℃，呼吸22次/min，心率74次/min，血压102/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)，神志清，全身皮肤黏膜无出血，双侧颌下、颈部可触及肿大淋巴结，最大约花生米大小，无压痛，质中，活动度好，咽部无充血，左侧扁桃体切除术后，右侧扁桃体无肿大，肺部呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，心前区未闻及病理性杂音。腹部平坦，无压痛，四肢无水肿及活动障碍。生理反射存在，病理反射未引出。查血常规：WBC 4.64×109/L，HBG 122g/L，PLT 215×109/L。生化：钠145.1mmol/L，氯111.7mmol/L，余正常。造血原料正常，BNP正常，血凝正常。心电图及彩超未见异常。PET-CT检查结果回报：(1)左侧颈深部增大淋巴结FDG代谢异常增高，右侧咽扁桃体及双侧颈深部多发小淋巴结FDG代谢轻度增高，考虑：淋巴瘤Ⅱ期。(2)左侧扁桃体术后改变。(3)双侧腋下及腹股沟区多发小淋巴结FDG轻度增高。(4)胸腺区FDG代谢轻度增高。(5)脾脏增大。(6)双侧上颌窦炎。(7)胃窦稍厚，FDG代谢未见异常增高，考虑炎症改变。(8)横结肠、降结肠及直肠条形FDG代谢异常增高。骨髓形态结果提示三系增生骨髓象。结合各项检查化验结果，患者明确诊断为：灰区淋巴瘤Ⅱ期A。该病病因目前尚不明确，发病率极低，临床治疗效果不如单纯霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤类型，需按照高级别B细胞淋巴瘤治疗。对分期Ⅲ、Ⅳ期的年轻患者采用联合化疗、放疗及自体外周血干细胞移植综合治疗可延缓复发，增加缓解率，延长生存。向患者及家属沟通患者病情后，建议患者考虑美罗华靶向联合治疗，其表示理解并同意，遂于2019年2月18日开始R-CHOP方案联合化疗(具体用药为：美罗华600mg d0，CTX 1.2g d1；吡柔比星 30mg d1～3；长春瑞宾 40mg d1；强的松60mg d1～5)。患者化疗过程顺利，一般情况尚可，于2月23日结束第1次化疗，24日复查血常规三系均正常后顺利出院，患者于2019年3月13日在我院行第2次联合化疗，化疗过程顺利，结束后出院，期间行腰穿+鞘内注射预防中枢浸润，查脑脊液正常，血常规及生化正常，颈部淋巴结较前明显缩小。目前患者一般情况较可，仍在随访中。

2 讨论

BCLu-DLBCL/CHL患者临床较为罕见，此种疾病在欧洲国家报道较多，好发于20～40岁，临床上常以前纵隔较大肿物起病，可累及锁骨上淋巴结和胸腺[2]。病变单纯累犯外周淋巴结的概率很小。BCLu-DLBCL/CHL侵袭性强，可直接侵犯肺，并播散至肝、脾、骨髓等部位,与CHL 和原发纵隔B细胞淋巴瘤(Primarymediastinal b-cell lymphoma，PMbL)相比，其临床过程更具有侵袭性，预后较差，常可致死[3]。有关学者提出，临床上，部分患者常以不明原因的发热为首发症状[4]，往往是在寻找发热原因的过程中，查到纵隔或颈部肿块或肿大淋巴结，本例患者属于少见例型，患者以反复咽部异物感为首发症状。除此之外，在Eberle 等[5]报道的27 例GZL中9 例没有出现纵隔肿块，其中4 例为颈部肿块。本例属少见病例，病灶位于颈部淋巴结，纵隔未见占位；同时，患者骨髓形态结果提示三系增生，脾脏增大，腋下、腹股沟、胸腺等多处部位FDG代谢增高，均提示该患者的临床经过比CHL或DLBCL更具有侵袭性，这与国外研究也相符合[6]。

2.1 诊断方面 目前为止CHL和DLBCL的定义相对比较成熟，并且都有严格的诊断标准，但是BCLu-DLBCL/CHL目前无明确的诊断标准，临床上诊断须结合病理形态与免疫组织化学结果，目前常见的表现形式有两种：(1)形态学和PMBL相似但强表达CD15，无CD20表达。(2)肿瘤细胞和CHL形似，但富含大的肿瘤细胞，以及弥漫性强表达CD20和(或)其他B细胞表面标记。病例中均有部分组织学和免疫组织化学特征符合CHL和PMBCL，各部分特征所占比例不固定[7]。在临床中，形态学类似CHL的病例,CD20及其他B细胞标记物呈一致强阳性, 而CD15 阴性, 则倾向于诊断GZL。在类似于PMBL的病例, 可见HRS样细胞, CD20+/-、CD15+、CD30 +、EBV+也倾向于诊断GZL。本例患者属于第2种表现形式。

2.2 治疗方面 与CHL和DLBCL相比，GZL的临床过程常常更具侵袭性，预后较差。目前尚没有统一的治疗方案，但有些研究表明应用于侵袭性DLBCL的治疗方案对GZL有效, 还可以应用R-CHOP方案或辅以放疗, MACOP-B、DICE或ABVD方案，因此，目前绝大多数学者倾向选择DLBCL的高强度化疗方案[8]。本例患者确诊后，采用R-CHOP方案化疗2次，期间行腰穿+鞘内注射预防中枢浸润，查脑脊液正常，血常规及生化正常，颈部淋巴结较前明显缩小，目前患者一般情况良好，仍在随访中。