Felty综合征1例并文献复习

(右江民族医学院附属医院血液风湿科，广西 百色 533000)

对于风湿科医生来说，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)并不陌生，它是临床常见的自身免疫性疾病，主要侵犯腱鞘、滑膜和关节的软骨及破坏骨质。流行病学调查显示，RA的全球发病率为0.5%～1%[1]，中国大陆地区发病率约为0.42%，总患病人数约500万[2]。然而，Felty综合征是类风湿关节炎的一种少见特殊类型，发病率约占RA患者的1%，多发生在40～70岁的慢性类风湿关节炎患者，亦有个别幼年发病[3]。该病临床知晓率比较低，所以漏诊率较高，往往因延误治疗而导致治疗效果欠佳，故应引起临床医生重视。现将我科近期收治的1例Felty综合征报道如下。

1 病例简介

患者女性，46岁，因“关节疼痛17年，咳嗽、咳痰1个月余”入院。患者自诉17年前开始无明显诱因下出现四肢关节疼痛，累及双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、足趾关节及踝关节，伴晨僵，无脱发、光过敏、口腔溃疡、口干、眼干等。曾多次在当地医院住院，诊断“类风湿关节炎”，治疗后关节疼痛能缓解，但未能遵医嘱坚持用药，逐渐出现四肢关节畸形。1个多月前受凉后出现咳嗽、咳痰，痰多呈白色黏痰，伴夜间盗汗、纳差，吸气时胸痛。病后曾到当地医院住院治疗，痰培养出鲍曼不动杆菌，经头孢曲松抗感染、咖啡酸升白、止咳化痰等治疗后咳嗽、咳痰稍减少。但复查血常规提示：白细胞0.75×109/L，中性粒细胞数0.10×109/L，血红蛋白88 g/L，血小板91×109/L，为进一步明确诊治而入我院。 病后精神、睡眠、食欲欠佳，大小便正常，近1个月体重减轻3 kg。体格检查：T 36.7℃，P 99次/分钟，R 20次/分钟，BP 16.09/9.58 kPa，身高146 cm，体重38 kg。神志清，慢性病容，浅表淋巴结未触及肿大；胸骨无压痛，两肺呼吸音粗，双肺闻及少许湿啰音；心率99次/分钟，律齐，未闻及心脏杂音；腹平、软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，肠鸣音正常；掌指关节、跖趾关节半脱位，双手指向尺侧偏斜呈“天鹅颈”样表现，足趾畸形，四肢关节无肿胀，无压痛。入院后辅助检查：血常规：白细胞0.8×109/L，中性粒细胞数0.11×109/L，血红蛋白91 g/L，血小板117×109/L。网织红细胞数:194.6×109/L。铁蛋白:527.3 ng/ml。类风湿因子:373.0 IU/ml。类风湿关节炎二项：抗环瓜氨酸肽抗体阳性(+)，抗角蛋白抗体阳性(+)。自身免疫全套，抗核抗体:阳性。3次涂片找真菌:真菌孢子(+)。痰培养可培养出肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌。尿常规、血红蛋白电泳分析、G6PD酶、叶酸、维生素B12、三溶试验、直接抗人球蛋白试验、甲功5项、血脂、凝血功能等均无异常。腹部彩超提示脾大。肺部CT平扫：①肺部感染，肺间质病变，两侧胸膜局限性增厚；②纵隔淋巴结增大；③心脏增大，肺淤血。骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，粒红比2.6∶1；粒系比值大致正常，占64.5%，各阶段细胞均可见，幼稚阶段细胞比值增高，成熟中性粒细胞比值明显减低，呈成熟障碍；红系比值大致正常；全片巨核细胞多见，血小板散在、易见；淋巴细胞占8%，单核细胞、浆细胞未见明显异常；细胞化学染色：细胞外铁 +级，细胞内铁：65%阳性。骨髓活检：造血组织增生明显活跃，容量占50%～60%，脂肪组织增生；粒系增生，以中幼及以上阶段为主；红系、巨核细胞未见明显异常；幼稚细胞增生，呈弥漫或灶性分布。患者有多年RA病史，出现持续粒细胞减少、脾大，结合影像等结果，排除系统性红斑狼疮、肝硬化门脉高压所致的脾功能亢进、疟疾等，诊断考虑：①Felty综合征间质性肺炎；②细菌性肺炎；③真菌性肺炎；④慢性病性贫血。入院后经粒细胞刺激因子、抗细菌、抗真菌、来氟米特、羟氯喹等治疗，感染能好转，但血象无明显改善，仍粒缺，多次复查示血细胞均波动于：白细胞(0.8～1.1)×109/L，中性粒细胞数(0.1～0.13)×109/L，血红蛋白(87～92) g/L，血小板(65～95)×109/L。骨髓结果回报后排除白血病、急性组织细胞病，确诊“Felty综合征”，予甲泼尼龙12 mg/d口服治疗3 d，血细胞开始逐渐回升，用泼泥龙治疗10 d后复查血常规：白细胞4.4×109/L；中性粒细胞数2.96×109/L；血红蛋白95 g/L，血小板120×109/L。病情好转、稳定后出院。

2 讨论

Fe1ty综合征是1924年由美国医生Augustus Roy Felty首次报道，1932年Hanrahan把具有类风湿关节炎、粒细胞减少和脾大的三联征称为Fe1ty综合征，又称为晚发型类风湿关节炎、类风湿关节炎脾肿大综合征、关节肝脾综合征或关节炎-粒细胞减少-脾大综合征，是类风湿关节炎的一种少见特殊类型[4]。该病男女比例大约为1∶3，多见于40～ 70岁、RA病程一般为10年或10年以上的患者。目前Fe1ty综合征的发病机制未完全明确，机制复杂，可能与自身抗体、免疫复合物、体液或细胞免疫、脾脏功能、粒细胞减少及功能异常等多种因素单独或联合作用有关。

本病除了包括类风湿关节炎的常见表现如关节肿痛、畸形外，一般在其关节炎出现数年到数十年以上出现关节外症状。可表现为全身乏力、面色苍白、体重下降等；肝大、脾大、小血管炎如肢端溃疡、紫癜等，皮肤感染后可并发小腿胫前及足部溃疡；出现间质性肺炎、肺纤维化；长期粒细胞缺乏、激素和免疫抑制剂的使用，可合并感染如胸膜炎、周围神经炎、表层巩膜炎等，少数有葡萄球菌或链球菌引起的皮肤炎、呼吸道和口腔反复感染；还可继发真菌感染，如播散性组织胞浆菌病、白色念珠菌病等。血常规提示白细胞减少，低于4.0×109/L，中性粒细胞减少最为显著，最低可达0.1×109/L，可伴血红蛋白和血小板减少。粒细胞的减少与粒细胞生成障碍、免疫交互作用有关，也存在细胞分布的异常，部分血管内粒细胞粘附在血管内皮上，这种边缘池的增加几乎出现在所有Felty综合征患者中，甚至可能是粒细胞减少的主要原因。Felty综合征患者可出现血小板减少，与血小板的产生减少、脾脏滞留破坏、外周血小板消耗以及外周免疫介导血小板破坏等因素有关。

该病例在类风湿关节炎发病10余年后出现中性粒细胞持续减少、脾大、粒系成熟障碍，排除其它原因可解释的脾大或粒细胞减少的疾病，参照Sienknech 等提出 Felty综合征的诊断标准[5]：①符合 RA 诊断标准；②体格检查或同位素扫描发现脾大；③白细胞<4.0×109/L或中性粒细胞<2.0×109/L，血小板<100×109/L；④无其他原因可解释的脾大或粒细胞减少，故诊断成立。

Felty综合征的治疗，与类风湿关节炎的原则基本一致，主要是非甾体类抗炎药、缓解病情抗风湿药(甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等)、免疫及生物治疗(环孢素A、美罗华、肿瘤坏死因子拮抗剂)、肾上腺皮质激素、粒细胞集落刺激因子、脾切除术等。各类药物治疗疗效如何，由于发病率低，尚缺对照试验研究的证据。该患者主要表现为持续性粒细胞缺乏症，粒细胞集落刺激因子无明显效果，因出现肺纤维化，限制了甲氨蝶呤应用，合并严重感染，不宜应用免疫抑制剂、肿瘤坏死因子拮抗剂，且抗风湿药及免疫抑制剂起效缓慢；脾切除可以在短期内逆转血液系统异常，但部分患者粒细胞减少会复发并持续存在[6]。有文献报道[4]，Felty综合征的激素用量比治疗RA的剂量偏大，中剂量激素治疗综合征可能有效，综合考虑该患者体重、身高因素及感染情况，选择泼尼龙片12 mg/d口服治疗，治疗后血象恢复快，效果好，其机制可能为激素的抗免疫作用及刺激边缘池的白细胞释放有关。

由于本病是类风湿关节炎的一种少见特殊类型，临床医生不能及时发现患者合并Felty综合征，常因担心白细胞低不能或不敢用激素或抗风湿类药物而延误治疗。粒细胞减低引起继发性感染是死亡的重要原因，成为患者生存率缩短的原因之一，故早期诊断、早期治疗是关键。在临床存在诸多用药限制的情况下，激素不失为有效的治疗方式之一。