炎症性肠病的心血管系统表现

朴希洋 田 山 董卫国

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD) 是临床上常见的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包含克罗恩病(Crohn′s disease，CD)和 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。该疾病的肠外表现具有多样性，包括结节性红斑、坏疽性脓皮病、强直性脊柱炎和复发性阿弗他溃疡等，其中一些肠外表现可先于肠道原发病出现，而一旦出现某一种肠外表现，患者发生其他肠外表现的风险亦随之升高[1]。 美国胃肠病学会最近关于预防保健的指南强调了管理肠外风险的重要性[2]。慢性炎症与心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)之间的关联已经确立，多项研究表明，炎症性疾病患者的炎症标志物升高可加快心血管疾病的发生与发展[3，4]。目前关于炎症性肠病的心血管系统表现的报道较少。本文就炎症性肠病与心律失常、缺血性心脏病、心力衰竭、静脉血栓栓塞症、心包炎以及心肌炎的相关性进行综述，以提高广大临床医生对炎症性肠病的心血管系统表现的认识。

一、心律失常(arrhythmia)

越来越多的证据表明房性和室性心律失常与IBD有关。室性心律失常与QT间期延长和QT离散度(QTd)增大有关[5，6]。 Bharati等[7]研究发现QT间期延长与心室肌的慢性炎症有关。已知患有IBD的患者具有慢性炎症和炎症标志物的升高，例如IL-6和CRP。 这种炎症可能是导致心室异常复极/去极化的致病因素。一项单中心回顾性研究发现各年龄段IBD人群QTc间期延长(<30岁，28.6%；30～60岁，44.6%；>60岁，51.9%)明显高于此前研究中纳入的一般人群(>40岁，6.3%；> 55岁，11.1%)[5]。QT离散度(QTd)反应不同部位心肌细胞复极过程的不一致性和区域复极差别，QTd增大可导致严重的室性心律失常。一项观察性病例对照研究发现与对照组比较，12.2%UC和14.5%CD患者QTcd延长(P<0.05)[6]。

心房颤动(atrial fibrillation，AF,简称房颤)是日常临床实践中最长遇到的心律失常，它增加了脑卒中的风险，从而增加了发生率和病死率。炎症已被证明在房颤的发展中发挥作用，炎性细胞和炎性介质具有调节心脏电生理学和结构的特性,心肌细胞中的钙稳态受肿瘤坏死因子，血小板衍生生长因子和白细胞介素-2的调节，这与动作电位持续时间的增加和缩短有关。通过TNF的炎症使心房肌Cx40和Cx43表达下调。髓过氧化物酶、血小板衍生生长因子和肿瘤坏死因子激活成纤维细胞，其表达基质金属肽酶和转化生长因子β，导致胶原合成和心房纤维化增加。 TNF还增加心肌细胞凋亡和肌溶解。这些变化导致异质性心房传导并增加了对心房颤动的易感性[8]。Pattanshetty等[9]研究发现，IBD患者的AF患病率较普通人群显著升高(11.3%vs 0.9%，P=0.000)。Kristensen等[10]比较了24499例IBD患者和> 235000例对照者，并在1996年～2011年间对IBD患者进行随访，发现IBD与心房颤动和脑卒中的发病风险增加有关，并且IBD发作间期(IRR=2.63)和持续性活动期(IRR=2.06)的AF发生率增加，而缓解期却没有(IRR=0.97; 95%CI：0.88～1.08)。P波离散度被认为是AF发展的危险因素，一项研究发现IBD患者的P波离散度显著高于对照组(P=0.027)[11]。Chao等[12]证明了心房电机械间期与心房重构有关，阵发性心房颤动患者心房电机械延迟(atrial electromechanical delay，AEMD)的持续时间显著增加。EfeTH等[11]研究发现无论是活动期还是缓解期IBD患者，与对照组比较AEMD明显延长。

建议在IBD患者中常规采用心电图进行多次评估，以明确IBD患者是否存在心律失常，并对患者进行密切随访，因为及时的干预可以降低因心律失常而引起的心血管事件的发生率和病死率。

二、缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)

慢性系统性炎症在动脉粥样硬化的发病机制中具有重要作用，升高的C反应蛋白(CRP)水平和循环促炎细胞因子(包括TNF-α)可能导致内皮细胞和血小板功能障碍，这是动脉粥样硬化的已知前体。IBD患者上述炎性介质水平升高可能是IHD[包括心肌梗死(MI)和心绞痛]的高风险因素[13]。IBD与IHD之间的关系已在多个临床试验中进行了研究，并在Meta分析中进行了评估。研究结果与Meta分析是矛盾的，一些研究和Meta分析发现IBD患者罹患缺血性心脏病风险增加，而其他研究并未发现IBD会增加缺血性心脏病的发病风险。

1.研究显示IBD和IHD之间有关联:一项大型丹麦队列研究发现在IBD诊断后的第1年内，IHD风险显著增加(IRR=2.13，95%CI:1.91～2.38)。 在IBD诊断后1～13年的随访期间，IHD的风险为1.22(95%CI:1.14～1.30)，有皮质类固醇使用史的患者发生IHD的风险高于从未使用皮质类固醇的患者(IRR=1.37， IRR=1.23)，同样，使用5-氨基水杨酸的IHD风险(IRR=1.16， 95%CI:1.06～1.26)低于非使用者(IRR=1.36， 95%CI:1.22～1.51)，笔者还观察到使用硫唑嘌呤或TNF-α拮抗剂治疗的患者的IHD风险降低。在同一研究中，IBD患者女性的IHD风险(IRR=1.33， 95%CI：1.21～1.46)高于男性(IRR=1.14， 95%CI：1.04～1.26)，P=0.03。在一项关于IBD患者心血管疾病发病风险的Meta分析中同样得出相似结论[14,15]。

2.研究显示IBD和IHD之间没有关联:两项采用英国医学研究数据库(General Practice Research Database，GPRD)进行的回顾性队列研究发现，关于早期心肌梗死的风险，UC或CD患者的风险与普通患者比较没有增加，UC患者的HR为0.78(95%CI：0.55～1.09，P=0.15)和CD患者HR为0.90(95%CI:0.57～1.42，P=0.64)。在疾病持续时间和心肌梗死风险方面，疾病持续时间较长的UC患者的MI风险并不高于疾病持续时间≤5年的患者(尽管HRs随时间显著增加)，在CD患者中， MI反而随着疾病持续时间的延长而降低，并且对于患有>20年的CD患者，MI显著降低[16，17]。 一项观察性研究的Meta分析发现IBD患者与对照组比较IHD的风险没有增加(RR=1.23，95%CI:0.94～1.62,I2=98%，P<0.001)[18]。一项对1965～2006年间发表的IBD患者的心血管(cardiovascular，CV)病死率进行了系统评价，研究发现CD与UC的心血管标化死亡比(standardized mortality ratio，SMR)比较差异无统计学意义。相反，这两项研究表明UC的心血管SMR比较，差异有统计学意义，UC的Meta-SMR为0.9(95%CI:0.8～1.0)，CD的Meta-SMR为1.0(95%CI:0.8～1.1)。

这种不一致的研究结论使得在指导临床实践中变得困难，但研究不能忽视在患有IBD的患者中IHD风险增加的情况。笔者发现阳性关联的研究中年轻患者、女性和疾病活动期的患者患心血管疾病的风险较高，因此笔者建议在初步诊断具有上述情况的IBD患者中提供适当的治疗以实现疾病的持续缓解并积极进行相关心血管疾病危险因素(高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟状况、BMI等)的筛查与诊治。

三、心力衰竭(heart failure ，HF)

心力衰竭(HF)是各种心血管疾病的严重表现或终末阶段，是全球呈增长趋势的心脏疾病之一[19]。研究表明肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平升高不仅与HF严重程度有关，而且可引起与HF相关的结构性心脏改变[20]。 TNF-α已被证实是参与炎症性肠病(IBD)发病机制的重要细胞因子，炎症性肠病中的肠道炎症，特别是在活动期间，细菌脂多糖(一种TNF-α诱导剂)可通过受损的肠道屏障易位到循环中从而引起循环系统促炎介质水平的升高与心肌损伤[21]。

一项大型的丹麦全国性队列研究发现，与对照组比较，IBD患者的心力衰竭住院风险增加37%(IRR=1.37)。IBD活动特异性分析显示，在发作期间与持续活动时心力衰竭发生住院治疗的风险显著增加(IRR=2.54， IRR=2.73)，IBD缓解期间却没有(IRR=1.04)[21]。目前，TNF-α拮抗剂是治疗中重度炎症性肠病的主要手段，多项研究也评估了它是否可用于治疗心力衰竭。最初的小型随机、双盲、安慰剂对照研究表明，采用依那西普治疗3个月对于晚期心力衰竭患者是安全且耐受良好的，并且可使左心室(LV)射血分数和LV重塑以及患者功能状态得到改善。然而，两项较大的随机对照试验(RCT)表明，不同剂量的依那西普对RENAISSANCE(P=0.17)或RECOVER(P=0.34)所研究的慢性心力衰竭患者(NYHA Ⅱ～Ⅳ级)的临床状态没有影响，较高剂量的依那西普对上述两项研究中慢性心力衰竭导致死亡或住院的综合结果(RENEWAL)没有影响。ATTACH试验是一项使用英夫利昔单抗的较小随机对照试验，同样没有表现出临床状态的显著变化,但接受非FDA批准的高剂量英夫利昔单抗(10mg/kg)治疗的患者死亡风险增加(HR=2.84， 95%CI：1.01～7.97)。Curtis等[22]研究发现，与非暴露组比较，所有暴露于TNF-α拮抗剂的CD患者新发心力衰竭的相对风险无显著增加(RR=1.2)。

总之，关于抗TNF拮抗剂治疗是否可引起的心功能不全目前尚无定论。一些IBD治疗指南已经指出抗TNF-α药物应谨慎在心功能不全患者中使用并且在NYHA Ⅲ～Ⅳ级的HF患者中禁用[23]。笔者建议有心功能不全病史的IBD患者在行TNF-α拮抗剂治疗之前应由心脏病专家进行评估，并密切监测心脏功能，如果患者在治疗期间出现新的或恶化的心力衰竭应立即停止治疗。

四、静脉血栓栓塞症(venous thrombosis embolism，VTE)

相关文献报道一致认为IBD与血栓栓塞性疾病密切相关。IBD可通过诱导血小板增多，凝血因子Ⅴ、Ⅶ和纤维蛋白原水平升高，抗凝血酶Ⅲ缺乏，自身抗体破坏凝血级联，组织因子微粒的参与等途径促进血栓形成，IBD患者中TNF-α和IL-6水平升高导致组织因子表达上调，从而促进内皮细胞进入促凝血状态[24]。在1137例IBD患者和71672例匹配对照组中，IBD患者血栓栓塞的总体风险显著增加(HR=3.4，95%CI：2.7～4.3，P=0.000)，在IBD活动期间进一步恶化(HR=8.4，95%CI:5.5～12.8，P=0.000)。在618例患者的回顾性研究中，Miehsler等[25]研究发现IBD患者静脉血栓栓塞的发生率(6.2%)与匹配对照组(1.6%)或类风湿性关节炎患者(2.1%)比较显著升高，当IBD患者处于临床缓解期时，发生77%的血栓事件。考虑到IBD患者VTE风险较高，加拿大胃肠病协会发布的VTE管理指南中建议对无活动性出血的中重度活动期IBD患者进行抗凝治疗以预防血栓形成。

五、心包炎与心肌炎(pericarditis and myocarditis)

研究估计，25%～36%的IBD患者至少会出现一种肠外表现，在其心脏并发症中，急性心包炎似乎是最常见的，占报告病例的70%，心肌炎占10%。心包炎与心肌炎的发生可能与疾病的活动无关，其可在IBD诊断之前、同时或之后出现。临床医生可能难以确定此类并发症是由于疾病本身引起还是药物的不良反应。

大多数合并IBD的心肌炎的报告涉及伴随氨基水杨酸盐的治疗，目前已经提出了几种用于美沙拉嗪诱导的心肌炎的机制：①IgE介导的过敏反应; ②直接心脏毒性;③细胞介导的超敏反应; ④体液免疫反应。涉及针对美沙拉嗪和心肌组织产生的抗体之间的交叉反应性的理论被认为是最可靠的。 也有相关病例报告描述了IBD患者在开始使用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤治疗后不久发生心肌炎或心包炎的情况[26]。药物引起的心肌炎临床表现通常在2～4周内发生，但在停药和使用类固醇治疗后症状可消退。同样，IBD相关药物引起的心包炎也在口服阿司匹林并停药后症状消失。

虽然IBD相关药物引起的心包炎与心肌炎发生率低且主要描述为孤立病例，但临床医生也不能忽视IBD患者在服用相关药物期间出现的发热、胸闷、胸痛等症状，必要时可行超声心动图、心脏磁共振、心内膜心肌活检等相关检查明确诊断，因为及时的诊断和治疗可以预防或减少心包炎与心肌炎引起的心血管不良事件的发生。

综上所述，IBD患者的心血管系统表现多样，主要包括心律失常、缺血性心肌病、心力衰竭、静脉血栓栓塞症、心包炎以及心肌炎等，且往往缺乏特异性。笔者建议对具有心脏表现的IBD患者进行密切的监测与随访，以更深入的研究其发病机制，并采取多学科联合诊治的方式寻找有效的治疗或来预防心血管不良事件的发生，提高患者的生活质量。