超声造影联合超声弹性成像对前列腺癌的诊断价值

周海萍 何颖韬 陈方红 涂晓波

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的发病趋势及流行病学数据显示，我国PCa发病率已超过11.0/10万，且呈现明显上升趋势[1]。目前，超声引导下的穿刺活检仍是PCa诊断的金标准。但是，对于含有多个结节或者首次穿刺结果诊断高度疑似假阴性患者，往往需穿刺多次，导致患者接受度差，从而给PCa早期诊断带来困难。随着医学影像学的进步，经直肠超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）以及经直肠实时组织超声弹性成像（real-time tissue elastography，RTE）等技术一定程度上提高了PCa的临床确诊率，但是目前对于CEUS以及RTE在PCa诊断中的诊断符合率却仍存在争议[2-3]。因此，我们以428例大样本的临床疑似前列腺癌患者为研究对象，比较CEUS、RTE、CEUS+RTE在前列腺癌中的诊断符合率，从而推进两种诊断技术的临床应用提供可信依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 以2012年1月—2017年5月在浙江省丽水市中心医院就诊且疑似前列腺癌患者428例为研究对象，年龄 51～87 岁，平均（60.2±14.3）岁。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）直肠指检异常者；（2）MRI检测异常者；（3）血清前列腺特异性抗原水平＞10ng/mL；（4）经超声引导进行前列腺靶向活检穿刺者。排除标准：（1）合并有前列腺炎者；（2）近期接受内分泌治疗者；（3）属于前列腺穿刺禁忌症者；（4）近期有前列腺手术史者。

2 方法

2.1 CEUS检查 患者采取左侧卧位，先采用iU22型彩色多普勒超声诊断仪（荷兰Philips），直肠端射式探头（频率5.5～8.5MHz）确认CEUS的感兴趣区域，随后确认各项参数，其中机械指数设置成0.07～0.11，时间增益及造影增益补偿均设置为自动优化。随后开启CnTI造影模式，并经肘部浅静脉注射4.7mL造影剂Sono Vue（Bracco生产），造影剂在注射前需溶于5mL的0.9%生理盐水中，并充分混匀。收集造影剂在前列腺内增强相关数据，如增强时间、程度、方式、消退时间等。每例患者至少观察180s，并将所有数据存贮为动态图像结果。

2.2 RTE检查 采用Preirus型彩色多普勒超声诊断仪（日本日立公司），同时开启常规灰阶图和弹性成像图显示，随后由同一操作者将直肠端射式探头（频率7～12MHz）对准患者前列腺进行一定频率的施压，直至在仪器显示屏中能观察满意的弹性图及4～5个稳定波图后，锁定当前图像，对波谷点的弹性应变情况分析及评分。

2.3 评估标准

2.3.1 超声造影诊断标准 回放超声造影图像数据，分析增强的相关指标，如（1）增强时间，即比较造影剂进入结节与结节周围正常组织时间差异；（2）增强强度，即造影剂量进入结节或周围组织的差异；（3）增强均匀度，即造影剂在结节中是否呈现均匀分布；（4）增强消退时间，即造影剂退出结节或结节周围正常组织的时间差异。同时依据费翔[4]等人对前列腺癌的诊断方式，如血流信号增强多少、快慢、以及分布等判断疑似病灶的良恶性。

2.3.2 超声弹性诊断标准 根据Zordo等[5]提出的评分标准判断可疑病灶的良恶性情况。其中1分为良性，腺体整体均匀应变且呈现绿色；2分为可能良性，腺体整体呈现对称但未均匀变色，呈现蓝绿相间色；3分为不确定性，腺体整体未见病灶，并呈现蓝色；4分为疑似恶性，病灶中央呈现蓝色，边缘为绿色；5分为恶性，病灶中央及边缘均为蓝色。

2.3.3 灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值及诊断符合率计算灵敏度（%）=真阳性人数/（真阳性人数+假阴性人数）×100%；特异性（%）=真阴性人数/（真阴性人数+假阳性人数）×100%；阳性预测值=真阳性人数/（真阳性人数+假阳性人数）×100%；阴性预测值=真阴性人数/（真阴性人数+假阴性人数）×100%；诊断符合率=（真阳性人数+真阴性人数）/总人数×100%。

2.4 统计学方法 应用SPSS 25.0版对数据进行统计分析。其中计数资料以例数的形式表示，进行配对χ2检验或独立χ2检验；并绘制受试工作者特征曲线（ROC）。当P＜0.05时，差异有统计学意义。

3 结果

3.1 前列腺组织病理诊断结果 428例患者均行超声引导下的活检穿刺术，以首次穿刺组织的病理诊断结果为诊断标准，428例患者中，前列腺癌250例，其中腺癌245例，上皮内瘤变3例，平滑肌肉瘤及横纹肌肉瘤各1例；前列腺良性病变178例，其中前列腺增生101例，肉芽肿77例。间隔1个月，对仍高度疑似的前列腺良性病变患者再次穿刺，15例确诊为前列腺腺癌。因此，428例患者中前列腺癌265例，前列腺良性病变163例。

3.2 前列腺良、恶性组织CEUS、RTE影像表现 前列腺良性病变CEUS表现为结节与结节周围正常组织呈现等增强或无增强；而PCa的CEUS呈现快速高增强，快速消退，且病灶呈现更高峰值及更短的达峰时间（图1A-B）。前列腺良性病变RTE表现为前列腺内部以绿色为主；PCa的RTE结果癌性病灶四周以蓝色为主，内部夹杂少许绿色（见插页图1C-D）。

3.3 CEUS、RTE在前列腺癌中的诊断准确性 结果显示，CEUS诊断结果与病理结果诊断结果存在统计学差异（χ2=13.503，P=0.000），RTE 诊断结果与病理结果诊断结果存在统计学差异（χ2=5.445，P=0.020），CEUS+RTE诊断结果与病理结果诊断结果无统计学差异（χ2=1.165，P=0.282），见表 1。另外，首次诊断为前列腺良性病变而在二次穿刺后诊断为前列腺癌15例患者在首次进行CEUS+RTE及RTE诊断时均提示为前列腺癌。

3.4 CEUS、RTE、CEUS+RTE诊断价值比较 结果显示，CEUS联合RTE的诊断的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值及诊断符合率均高于单用CEUS或 RTE。见表 2。

表1 CEUS、RTE在前列腺癌中的诊断准确性（例）

表2CEUS、RTE、CEUS+RTE对前列腺癌的诊断结果比较（%）

3.5 CEUS、RTE、CEUS+RTE 的 ROC 曲线 CEUS、RTE、CEUS+RTE三者的 ROC曲线下面积分为0.567、0.652、0.933，其中 CEUS+RTE 曲线下面积最大，提示CEUS+RTE是三者灵敏度及特异性最高的诊断方法。见插页图2。

4 讨论

目前，前列腺癌的早期筛查方式主要有直肠指检、血清前列腺特异性抗原水平、超声、磁共振成像等。但上述方法在临床应用中均有在一定的不足，如直肠指检依赖临床医生的判断，无法探知内部情况；而前列腺炎、前列腺增生等良性病变也可引起血清前列腺特异性抗体水平高表达；二维超声对于微小病灶的诊断灵敏度相对较低以及磁共振成像高昂的诊断费用无法在临床上有效推广[6-7]。因而临床上往往需结合多种诊断手段，以获得与穿刺病理诊断一致的临床诊断结果。

虽然前列腺癌早期病灶较小，但研究发现，早期前列腺癌内部已生成大量微血管，从而为肿瘤的增殖、转移提供必要的养分基础[8]。因而，检测肿瘤内微血管数量的多少，不仅有利于前列腺癌的早期诊断，对预后及病情进展判断同样具有参考价值。而CEUS技术则正好符合上述的诊断需求。CEUS中所使用的造影剂直径与红细胞接近，能有效穿过微小血管，并对散射信号起到增强作用，从而客观的反映出组织内血流灌注情况。而良性病变组织因血管少且细小，血流流速较慢，因而，PCa在ECUS中表现出快速增强及消退，同时因PCa新形成的微血管分布紊乱，从而在CEUS中呈现不均匀的信号增强[9]。另外，在以往乳腺癌、甲状腺等肿瘤均发现，由于肿瘤组织增殖速度快，往往与周围组织呈现粘连状态，以至于肿瘤细胞密度相对增大，瘤体硬度增加，而RTE技术通过组织在受到外力压力下会产生位移的特性，计算射频信号时间延迟导致的时差，从而得出组织间的相对硬度比，并以此判断病灶的良恶性[10]。而RTE技术在前列腺癌诊断中同样适用。一项关于RTE在前列腺癌诊断的Meta分析结果显示，对16篇共1555个病灶分析，RTE在前列腺癌中的诊断灵敏度为81%，特异性为75%[11]。但是，不管是CEUS还是RTE，在单独应用于前列腺癌诊断中并未能获得与穿刺后病理诊断结果完全一致的结论。

本研究对428例疑似PCa患者先进行CEUS、RTE以及CEUS+RTE的诊断分析后比对穿刺病理结果显示，428例患者中前列腺癌265例，前列腺良性病变163例，其中15例前列腺癌患者在第二次穿刺中确诊。对其进一步分析后显示，虽然单用RTE较单用CEUS具有更高的灵敏度及特异性，但两者与临床病理诊断结果均存在统计学差异（P＜0.05），可见CEUS及RTE与病理诊断结果仍存在明显差异；但是，CEUS+RTE与穿刺病理诊断结果差异无统计学意义（P＞0.05），可见联合诊断与病理诊断结果具有一致性。而通过ROC曲线进一步证实联合诊断的下线面积远远大于单用CEUS或RTE，提示联合诊断具有更高的灵敏度及特异性。而本文结论与吴猛[12]及周华玲[13]结论基本一致。两者分别对97例及95例前列腺癌患者进行CEUS、RTE以及CEUS+RTE诊断比较。但是均未提及在首次穿刺诊断结果阴性后是否进行二次穿刺。而本研究显示，15例患者首次并未诊断为前列腺癌，在二次穿刺时才确诊。在15例患者中，首次CEUS+RTE均判断恶性8例，单独RTE阳性7例，单独CEUS阳性3例。因而本研究中RTE灵敏度及特异性略高于以往报道。我们猜测，这可能是由于病灶较小或属于癌前病变，因而在多次穿刺后确诊为PCa。同样，我们对CEUS及RTE误诊病例进行分析，其结果发现，导致假阳性主要原因集中在前列腺钙化、前列腺上皮内瘤变以及慢性炎症患者。由于钙化可对未形成的瘤体的PCa形成干扰，使得造影剂无法真实反应血流情况，此外钙化还可导致组织弹性减弱，使该区域呈现稳定蓝色区域[12]；另外前列腺上皮内瘤本属于PCa的癌前病变，以至于多次穿刺后患者被证实为PCa；炎症则使血管扩张，导致造影剂同样快速进入良性病变组织中，使其呈现出丰富的血流信号，干扰临床诊断[14]。因而，在使用CEUS或RTE时，对于上述情况需引起重视。

综上所述，经直肠超声造影联合弹性成像技术在前列腺癌的诊断中具的较佳的诊断效果，可做进一步推广应用。