《美国糖尿病学会2019年版糖尿病医学诊疗标准》更新与解读

杨 娜，张化冰，李玉秀

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 卫健委内分泌重点实验室，北京 100730

糖尿病是目前最常见的慢性非传染性疾病之一，随着糖尿病领域中循证医学证据的不断增加，指导糖尿病诊疗规范的指南也在不断更新中。美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)从1989年开始，每年都会发布一版糖尿病医学诊疗标准，2018年12月发布了2019年版ADA医学诊疗标准，本文

就该指南中主要的更新内容进行解读[1]。

1 血糖控制的药物治疗策略

目前我国糖尿病领域最新的指南为《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》，该指南在二甲双胍基础上进行二联治疗的药物选择方面没有优先选择顺序，需根据患者情况进行个体化决策[2]。

2018年10月，ADA及欧洲糖尿病学会(European Association for the Study of Diabetes, EASD)共同发布了2型糖尿病血糖控制共识[3]，2019年ADA医学诊疗标准沿用了该共识中糖尿病药物治疗策略。新的以心血管结局为终点的大型临床随机对照试验(cardiovascular outcomes trials, CVOT)[4- 9]研究结果发现，不同降糖药物对于心血管、肾脏、心力衰竭等终点的影响不同，因此在生活方式和二甲双胍治疗之后，二线治疗应首先根据患者的合并症情况来选择治疗药物。根据这些新的临床证据，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)、慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)、心力衰竭等疾病的患者中，可优先考虑使用有循证医学证据的药物。而对于无这些疾病的患者，可以根据其他患者因素，如低血糖风险、对减重的需求、对费用的需求等选择治疗药物。

1.1 合并症以动脉粥样硬化性心血管疾病为主

在以ASCVD为主要问题的患者中，指南推荐在二甲双胍和心血管风险因素(包括血脂、血压等)综合管理的基础上，二联治疗时优先使用已证实具有心血管疾病获益的降糖药，包括钠-葡萄糖共转运体2(sodium-glucose co-transporter- 2, SGLT- 2)抑制剂或胰高糖素样肽- 1(glucagon-like petide- 1, GLP- 1)受体激动剂。

目前数个大型CVOT研究已证实，在ASCVD患者中应用GLP- 1受体激动剂或SGLT- 2抑制剂不仅可降低血糖，亦可减少ASCVD事件。但同一类药物存在不同化学结构，并非所有药物均能够在ASCVD上获益，有些药物未被研究，有些药物在CVOT研究中ASCVD终点是中性的，目前指南仅推荐优先选择有循证医学ASCVD获益证据的药物作为二联治疗药物。ADA指南根据CVOT研究结果循证医学证实获益的确定性(并非获益程度的大小)对GLP- 1受体激动剂进行了排序，证据级别为：利拉鲁肽>索马鲁肽>艾塞那肽周制剂。在LEADER研究中，利拉鲁肽组相较安慰剂组主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event, MACE)下降了13%(HR=0.87，95% CI：0.78～0.97)，由心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中3个部分共同驱动；且其可在心血管死亡中获益(HR=0.78，95% CI：0.66～0.93)并降低全因死亡率达15%(HR=0.85，95% CI：0.74～0.97)[7]。SUSTAIN 6研究显示，索马鲁肽可显著降低MACE风险达26%(HR=0.74,95% CI：0.58～0.95)，其主要是由非致死性心肌梗死及卒中风险降低驱动，并未有心血管死亡事件的显著下降[6]。心血管死亡事件获益的证据级别优于非致死性心肌梗死、卒中，故利拉鲁肽在ASCVD患者中获益的循证医学证据级别更高。SGLT- 2抑制剂中目前具有ASCVD获益证据的是恩格列净和卡格列净两种药物，且循证医学证据级别上恩格列净>卡格列净。EMPA-REG研究显示，恩格列净显著降低MACE风险(HR=0.86, 95% CI：0.74～0.99)，同时显著降低心血管死亡风险(HR=0.62, 95% CI：0.49～0.77)和全因死亡风险(HR= 0.68, 95% CI：0.57～0.82)[9]。CANVAS研究显示，卡格列净显著降低MACE风险(HR=0.86, 95% CI：0.75～0.97)，但无心血管死亡事件的减少[8]。这两类药物在优先选择顺序上是平行关系，无优先级的差别，因为目前还没有头对头对比这两类药物在ASCVD上获益的研究，且从代表获益的相对风险下降幅度上也相互接近。在二联治疗基础上，三联药物是优先选择在二联治疗中尚未使用过的GLP- 1受体激动剂或SGLT- 2受体抑制剂，还是其他类型药物，尚需更多的循证医学证据。

糖尿病本身就是ASCVD的“等危症”，那么以上结论是否可直接扩展至整个糖尿病人群(无论是否合并心血管疾病)呢？实际上，目前证据尚不足以支持。以上几个研究(除了EMPA-REG研究)也入选了部分无心血管疾病但有心血管高危因素的糖尿病人群，例如卡格列净在CANVAS研究的亚组分析中，先前罹患ASCVD的患者MACE事件确实是减少的(HR=0.82, 95% CI：0.72～0.95)，但未罹患ASCVD而仅有高危因素的患者MACE事件与对照组相比并未减少(HR=0.98, 95% CI：0.74～1.30)。同样，利拉鲁肽在LEADER研究中，有明确ASCVD的患者MACE事件是减少的(HR=0.83, 95% CI：0.74～0.93)，但仅有心血管事件高危因素患者的MACE事件减少并无统计学差异(HR=1.20, 95% CI：0.86～1.67)[7]。达格列净、索马鲁肽及艾塞那肽周制剂也是类似结果，有明确心血管疾病的患者是减少的，在未罹患心血管疾病而仅有心血管高危因素的人群中OR值均非常接近1。故目前在仅有心血管高危因素而未罹患ASCVD的糖尿病人群中，并无充分的循证医学证据支持二联治疗应首选这两类药物。

1.2 合并症以心力衰竭/慢性肾脏病为主

2019版指南推荐，当糖尿病患者并发症以心力衰竭或CKD为主时，二联治疗也是优先选择具有循证医学获益证据的药物，包括SGLT- 2抑制剂或GLP- 1受体激动剂。但与以ASCVD为主的人群不同，该类患者在选择药物时具有优先顺序，即SGLT- 2抑制剂优于GLP- 1受体激动剂。如果估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)在适当水平(国内目前批准恩格列净、卡格列净可以用于eGFR≥45 ml/min的患者，达格列净可以用于eGFR≥60 ml/min的患者)，可优先选择在大型CVOT中证实具有降低心力衰竭风险和/或延缓CKD进展证据的SGLT- 2抑制剂。若不耐受SGLT- 2抑制剂、有禁忌证或eGFR低于适当水平，可考虑联合应用已证实具有CVD获益的GLP- 1受体激动剂。新指南对于以上药物的推荐，主要是基于CVOT研究中次要终点的结果。

在心力衰竭方面，SGLT- 2抑制剂中的恩格列净及卡格列净均能够降低心力衰竭住院风险。EMPA-REG研究显示，恩格列净降低因心力衰竭住院风险35%(HR=0.65, 95% CI：0.50～0.85)[9]。CANVAS研究显示，卡格列净降低因心力衰竭住院风险33%(HR=0.76, 95% CI：0.52～0.87)[8]。对于GLP- 1受体激动剂，LEADER研究[7]和SUSTAIN 6研究[7]显示，利拉鲁肽和索马鲁肽对因心力衰竭住院风险无显著影响。在LEADER研究中，虽然利拉鲁肽对于心力衰竭住院风险无统计学意义的降低，但其相对风险低于1，提示在无心力衰竭患者中利拉鲁肽可能通过降低心力衰竭发生的危险因素减少其发生率。另一方面，由美国国立卫生研究院资助的FIGHT研究，纳入271例射血分数下降的心力衰竭患者，采用利拉鲁肽治疗并观察180 d，结果显示死亡与心力衰竭再住院风险并未下降[5]；另外LIVE研究主要探究利拉鲁肽对于晚期心力衰竭患者心脏收缩力的影响，也并未显示利拉鲁肽相对安慰剂能增加射血分数[4]。故这两项研究，GLP- 1受体激动剂在晚期心力衰竭无明确获益，在症状性心力衰竭患者中由于GLP- 1受体激动剂可轻度增加心率，应用GLP- 1受体激动剂需谨慎。

在CKD方面，SGLT- 2抑制剂和GLP- 1受体激动剂这两类药物均可获益。在EMPA-REG[9]、CANVAS[8]、LEADER[7]和SUSTAIN 6[8]研究中，复合肾脏终点的组成各不相同，但研究结果均显示，恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽和索马鲁肽可分别降低肾脏复合终点风险39%、40%、22%和36%。虽然两类药物均能降低肾脏复合终点，但由于获益的具体项目不同，且因eGFR的降低相比尿蛋白的增加更能反映肾脏疾病严重程度的进展，故优先选择能够减慢eGFR下降速度的SGLT- 2抑制剂。以EMPA-REG研究为例，肾脏终点的获益包括尿蛋白减少和eGFR下降减慢两类，该研究中恩格列净无论是在尿蛋白减少(HR=0.62, 95% CI：0.54～0.72)或是肌酐水平倍增减慢(HR=0.56, 95% CI：0.39～0.79)方面均同比例减少[9]。但在LEADER研究中，利拉鲁肽肾脏终点的获益主要表现为尿蛋白减少(HR=0.74，95% CI：0.60～0.91)，而对于肌酐倍增(HR= 0.89, 95% CI：0.67～1.19)或最终需要透析(HR=0.87, 95% CI：0.61～1.24)与安慰剂组无显著差别[7]。

2 控制血糖的注射治疗策略

与ADA/EASD 2018年共识保持一致，2019版ADA诊疗标准更新了注射药物治疗策略，推荐在二联或三联治疗时，可使用注射治疗以更好地控制血糖。在选择注射治疗时，多数情况优先考虑GLP- 1受体激动剂；当糖化血红蛋白A1c(hemoglobin A1c,HbA1c)>11%、伴有明显的糖尿病症状(如体重降低、多尿、多饮)或存在1型糖尿病可能时，优先选择使用胰岛素治疗。

Abd El Aziz等[10]发表的一项荟萃分析纳入了胰岛素与GLP- 1受体激动剂头对头的对比分析。在口服药的基础上增加GLP- 1受体激动剂或胰岛素的对比分析中，短效GLP- 1受体激动剂与胰岛素相比，两者HbA1c下降无显著差别，而长效的GLP- 1受体激动剂在降低HbA1c方面优于胰岛素；在已经有基础胰岛素的基础上加用餐时胰岛素或GLP- 1受体激动剂的对比分析中，二者HbA1c下降无显著差别。在GLP- 1受体激动剂不劣于胰岛素(降低HbA1c)的同时，前者在体重减少和低血糖发生率方面比胰岛素有明显的优势，因此注射治疗在多数情况下优先选择GLP- 1受体激动剂。相较于欧美糖尿病人群以肥胖患者为主，我国患者体质量指数明显较小，胰岛素缺乏更明显，是否也要优先使用GLP- 1受体激动剂仍需更多循证医学证据的支持。

对于已经使用注射强化治疗之后口服药是否需要保留方面，指南给出了以下建议：(1)SGLT- 2抑制剂：如已使用可继续治疗，但需警惕酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)风险。特别是在胰岛功能不足的患者中，DKA发生的风险性更大，因在胰岛功能不足的患者中易产生酮体，同时这部分人群采用SGLT- 2抑制剂，血糖控制好转后胰岛素可能减量， DKA的风险可能进一步增加，故在应用SGLT- 2抑制剂的同时不应过度减少胰岛素的用量。有研究提示1型糖尿病患者中，减少胰岛素用量不超过20%时，DKA发生风险增加不多[4]。(2)二甲双胍：可继续使用。(3)二肽基肽酶- 4抑制剂：可与胰岛素合用，因与GLP- 1受体激动剂机制类似，故不建议与其合用。(4)磺脲类药物：与基础胰岛素可以合用，但药量需减少，如采用多次胰岛素注射则不推荐再使用磺脲类药物。(5)噻唑烷二酮类药物：开始胰岛素治疗后，停用或减量。

3 其他

近1～2年，由于新的循证医学证据的出现，在糖尿病诊治的很多方面都存在争议，2019年版ADA诊疗标准对很多争论点都进行了分析，作出了推荐，有很大的借鉴意义。

3.1 糖尿病患者的高血压控制目标

高血压的治疗目标方面目前在临床上尚有争议。我国2017年2型糖尿病防治指南是将高血压控制目标从140/80 mm Hg回调至130/80 mm Hg，同时指出老年或伴严重冠状动脉粥样硬化性心脏病的糖尿病患者，可采取相对宽松的降压目标值[2]。目前的证据提示，ASCVD风险越高的患者血压控制越严格则获益越大，2019年版ADA诊疗标准[1]与2017美国高血压学会和2018欧洲高血压学会一致[3]，主要是依据危险分层制定降压目标，提出在安全达到降压目标的前提下，越高危的患者控制目标越严格。心血管风险较高(确诊ASCVD或10年ASCVD风险>15%)的人群血压目标为<130/80 mm Hg；心血管疾病风险较低(10年ASCVD风险≤15%)，血压目标为<140/90 mm Hg。

3.2 阿司匹林治疗

在心血管疾病的二级预防中，阿司匹林的地位并未改变，仍然作为常规推荐，但今年在NEnglJMed上发表的3篇一级预防研究中，阿司匹林获益低于预期、而出血风险高于预期使阿司匹林在一级预防中的地位受到了挑战[11- 13]。我国2017年2型糖尿病防治指南关于阿司匹林(75～100 mg/d)作为一级预防用于糖尿病的适应证为：心血管高危患者，包括年龄≥50岁，且合并至少1项主要危险因素(早发ASCVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟或蛋白尿)[2]。目前阿司匹林多采用固定剂量给药，但不同患者对抗血小板治疗的反应性存在差异[14]。2018年公布的在糖尿病未合并ASCVD疾病人群中进行一级预防的ASCEND研究发现，使用小剂量阿司匹林在糖尿病人群中是获益的，心血管事件终点减少了12%(HR=0.88, 95% CI：0.79～0.97)，但减少的主要是非致死性心肌梗死，对心血管死亡和卒中并无明显作用，同时伴随大出血的风险亦明显增加，且心血管获益和大出血风险增加的绝对风险相似[11]。因此2019年版ADA诊疗标准推荐：糖尿病患者ASCVD二级预防仍推荐使用阿司匹林；一级预防在心血管风险增高的患者中可考虑阿司匹林治疗，但需先与患者讨论可能的获益与出血风险，由患者仔细权衡利弊后作出决定。出血风险增加的患者包括老年、贫血和合并肾脏疾病。在超过70岁患者中，可能风险超过获益，因此在一级预防中，阿司匹林推荐使用于心血管高风险且出血风险小的患者，通常不推荐用于老年患者。虽然有新的荟萃分析显示，体重>70 kg患者小剂量阿司匹林效果降低[15]，但ASCEND研究显示，在这一体重范围小剂量阿司匹林心血管仍然获益，因此阿司匹林剂量(75～162 mg)的推荐并未改变。

4 小结

本文主要针对2019年版ADA糖尿病指南在用药方面尤其是合并ASCVD、CKD及心力衰竭糖尿病患者的用药选择、注射治疗策略，糖尿病血压控制目标及阿司匹林使用等方面的更新进行了解读，近年来糖尿病相关指南随着循证医学证据积累，产生了很大变化，但是否适用于我国糖尿病人群尚需更多国内高级别证据及临床经验的积累。