晚期肝癌靶向及免疫治疗的研究进展

胡小鹏，高建

1.重庆医科大学第二临床学院，重庆 400000；2.重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400000

原发性肝癌 （Hepatocellular Carcinoma HCC）是肝脏最常见的恶性肿瘤，也是全世界范围内第二大癌症相关死亡原因[1]。乙型肝炎病毒、酒精、丙型肝炎病毒导致的肝硬化是HCC发生的主要危险因素。东南亚、非洲撒哈拉沙漠以南地区乙肝病毒感染率高，HCC罹患率高；而在日本、美国、欧洲部分地区，丙肝病毒感染是罹患HCC的首要危险因素[1-3]。

HCC患者一旦出现相应症状或影像学检查提示肝脏占位病灶，疾病大多已介晚期，伴肝内或肝外转移。选择性肝动脉化疗栓塞、射频消融、手术切除、肝移植这些治疗方式便失去指征。值得注意的是，全身系统治疗，包括新型分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的问世，为HCC患者带来了希望。已进行的Ⅱ/Ⅲ期临床试验为上述药物治疗晚期肝癌提供了有力的循证依据。

1 分子靶向治疗

1.1 仑伐替尼的作用机制

血管生成在肿瘤生长中起着至关重要的病理作用[4]，而受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路已被确定为血管生成的关键调节因子，包括在内皮细胞或血管壁细胞中表达的血管内皮生长因子受体 （VEGFR），成纤维细胞生长因子受体（FGFR），人肝细胞生长因子受体（HGFR），血小板生长因子受体（PDGFR），内皮细胞TEK酪氨酸激酶（TIE2）和肝配蛋白（EPH）介导的信号通路[4]。而仑伐替尼靶向作用于参与肿瘤血管生成和恶性转化的上述部分RTK（例如，血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子受体 1-4（FGFR1-4），血小板源性生长因子受体-α（PDGFR-α），KIT 和 RET）[5]。 其中，VEGFR-2 是主要的促进血管生成的血管内皮生长因子（VEGF）家族受体[6]，它能结合所有 VEGF-A亚型，VEGF-C和 VEGF-D，而VEGF-A与VEGFR-2结合可以诱导不同信号传导途径的级联反应，例如PLC-γ-Raf激酶-MEK-MAP激酶途径和PI3K-AKT途径，最终导致细胞增殖和内皮细胞存活[7]。仑伐替尼可以和VEGFR-2结合并竞争性抑制前者与VEGF的结合，从而抑制下游信号转导过程，实现高效的抗肿瘤作用。此外，该药可能通过调节基质金属蛋白酶（MMP）/基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）之间的平衡发挥抗肿瘤效应[8]。

1.2 仑伐替尼治疗晚期肝癌的研究进展

在一项Ⅱ期临床试验中，研究者给予46例无法手术或局部治疗的HCC患者1次/d 12mg的仑伐替尼口服。结果显示中位进展时间（TTP）为7.4个月。17例患者（37%）对该药部分应答，19例患者（41%）病情稳定。中位生存期（OS）为18.7个月。最常见的不良事件包括高血压（76%），手足综合征（65%），食欲下降（61%）和蛋白尿（61%）。由于不良反应导致剂量减少和暂停服药的患者分别有34 d（74%）和10 d（22%）。此外，早期（30 d内）撤药或减少药物剂量的患者较正常服药的患者体重更低。结论是仑伐替尼1次/d 12 mg的剂量能有效发挥其在晚期肝癌患者中的抗肿瘤效应，并且药物不良反应在可接受范围之内；同时有必要对体重较轻的患者进行早期剂量调整[9]。在一项Ⅲ期临床试验（REFLECT）中，954例患者被随机分配到仑伐替尼组（n=478）（体重低于60 kg的患者1次/d 8 mg，体重高于60 kg的患者1次/d 12 mg）或索拉非尼组（n=476）（2 次/d 400 mg）进行治疗。 仑伐替尼组的患者中位OS为13.6个月，不低于索拉非尼组的患者（中位OS为12.3个月；P＞0.05），中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，显著高于索拉菲尼组的3.7个月（P＜0.001）,中位 TTP 为 8.9 个月，显著高于索拉菲尼组的3.7个月（P＜0.001），因而满足非劣效性标准。值得注意的是，接受治疗的患者中仑伐替尼组的客观应答率（根据实体肿瘤的应答评估标准）为18.8%（<1%完全应答和18%部分应答），而索拉菲尼组为6.5%（<1%完全应答和6.5%部分应答）。最常见的不良事件包括发生在仑伐替尼组的高血压201例（42%），腹泻184例（39%），食欲减退162例（34%）和体重减轻147例（31%），以及发生在索拉菲尼组的手足综合征249例（52%），腹泻 220例（46%），高血压 144例（30%）和食欲下降127例（27%）[10]，提示两治疗组不良事件发生情况相似。故仑伐替尼于2018年7月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）和我国食品药品监督管理局批准单药用于未接受过系统治疗的晚期肝癌患者。

2 免疫治疗

2.1 程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路及其抑制剂的作用机制

PD-1是共抑制信号的受体，由T细胞和B细胞表达，也在骨髓中表达，并通过结合PD-L1/PD-L2抑制T细胞的抗原特异性活化。 PD-L2仅由树突细胞表达，而PD-L1由树突细胞和各种组织表达，包括血管、心脏、肺和胎盘。PD-1在正常小鼠或健康人的外周血中几乎检测不到，而在感染和炎症反应中T细胞活化晚期，PD-1才会表达。在上述条件下，PD-1通过循环的效应T细胞以特别高的水平表达在外周血中。与PD-1相反，PD-L1在正常生理条件下在外周组织中组成型表达。在诱导免疫反应后，几乎所有免疫活性细胞，包括T细胞和B细胞，开始表达PDL1。此外，大多数癌细胞通过下述机制表达PD-L1。相反，PD-L2的表达和功能受到限制，因为它仅由抗原呈递细胞表达并参与淋巴结中T细胞的活化。这可以解释为什么PD-L2在肿瘤免疫中作用有限，而抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体相对有效。

在通过主要组织相容性复合物（MHC）呈递的肿瘤抗原的表面T细胞抗原受体（TCR）识别后，活化的T细胞通过释放穿孔素或颗粒酶并将细胞因子（主要是干扰素γ）递送至癌细胞来传递信号以攻击癌细胞。在这种刺激下，癌细胞表达PD-L1，其与PD-1结合作为防御机制，导致抑制性信号传递至细胞毒性T淋巴细胞，从而降低其效力（免疫逃避或免疫耐受）。

如果此时使用抗PD-1抗体，它将解除免疫应答的负调节，使机体恢复攻击癌细胞的能力。也就是说，与传统的化疗或分子靶向治疗不同，抗体治疗通过恢复先天抗癌免疫系统的功能来提高对癌细胞的攻击效力，这是一种强大而精确的抗癌武器[11-16]。抗PD-L1抗体具有相似的作用[17]。此外，据报道PD-L1是一种可以预测抗PD-1抗体效应的生物标志物[18]。然而，也发现了一些不表达PD-L1的肿瘤患者受益于抗PD-1 抗体[19]。

2.2 PD-1抑制剂代表药物

纳武单抗（Nivolumab，抗 PD-1）是美国 FDA批准的首个肝癌免疫检查点抑制剂。在评估nivolumab作为HCC患者二线治疗药物疗效的Ⅰ期和Ⅱ期开放性非对比临床试验（CheckMate040）[20]中，20%的患者显示出客观应答，并且与之前的索拉非尼治疗无关。Nivolumab治疗耐受性良好，患者持久应答。这是一项非随机试验，因此研究人员正在进行一项Ⅲ期随机试验（NCT02576509），将nivolumab与索拉非尼作为晚期肝癌的一线治疗进行比较[21]。

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是另一种针对PD-1的抗体，研究人员在接受过索拉非尼治疗且不耐受或治疗后有疾病进展的影像学证据的HCC患者中对其进行了开放性Ⅱ期试验[22]。结果显示Pem brolizumab有效且可耐受，在104例患者中，1例患者完全应答，16例患者部分应答。进展和无进展生存的中位时间为4.9个月，生存期的中位时间为12.9个月。Pembrolizumab于2018年11月获得美国FDA批准。基于nivolumab作为二线疗法的功效[20]，其他免疫检查点抑制剂正在作为晚期肝癌患者的一线疗法进行测试，包括替雷利珠单抗（tislelizumab，抗PD-1）和度伐单抗（durvalumab，抗 PD-L1），通过破坏 PD-1 和PD-L1之间的相互作用，预计会产生与阻断该信号通路的其他药物相似的结果。

3 结语

仑伐替尼及PD-1/PD-L1抑制剂的出现为晚期肝癌患者带来了希望，而目前有关上述两类药物的临床试验仍开展较少，需要更多高质量数据支持其在肝癌一线治疗中的地位。同时，肝癌患者常有肝硬化基础，肝脏代谢能力降低，抗肿瘤药物毒性反应明显。因此，平衡好药物的安全性和有效性也是未来研究人员需要解决的问题。