早期肠内营养干预对晚期食管癌同步放化疗患者肠黏膜屏障功能及营养状况的影响

毛青青，刘 莹

毛青青，中国人民解放军第903医院消化科 浙江省杭州市 310013

刘莹，中国人民解放军第903医院肿瘤科 浙江省杭州市 310013

核心提要： 我国是食管癌高发地区之一，同步放化疗是治疗晚期食管癌的主要方法，但会加剧患者营养不良状况，影响治疗效果. 早期肠内营养通过补充机体能量与营养素，有助于改善患者营养状况，提高放化疗精确性与敏感性. 但目前文献报道多集中于免疫功能、营养状况、近期疗效等方面，少有从肠黏膜屏障功能进行比较的文献报道. 本文以肠黏膜屏障功能、血清营养学指标为切入点，分析早期肠内营养干预在晚期食管癌同步放化疗患者中的应用效果.

0 引言

食管癌是临床常见消化道恶性肿瘤之一，世界范围内每年新增病例超过45万，我国发病率排在全部恶性肿瘤的第5位[1]. 对于中晚期食管癌患者，放化疗是治疗的主要方式，可有效杀灭肿瘤细胞，抑制或延缓肿瘤进展. 消化道肿瘤大多伴有不同程度的营养不良状况，放射性损伤、化疗毒副反应均会破坏患者免疫功能及肠黏膜屏障功能，加剧患者营养不良状况[2]. 营养不良又会直接影响同步放化疗的精准性与敏感性及治疗效果[3]. 早期肠内营养通过补充机体能量与营养素，有助于改善患者营养状况，提高放化疗治疗效果[4]. 目前国内外学者多从免疫功能、营养状况展开研究，少有从肠黏膜屏障功能进行比较的文献报道. 本文以此为背景，以肠黏膜屏障功能、血清营养学指标为切入点，分析早期肠内营养干预在晚期食管癌同步放化疗患者中的应用效果.

1 材料和方法

1.1 材料 选择2015-07/2016-10收治的晚期食管癌同步放化疗患者92例为研究对象，男65例，女27例; 年龄43-72岁，平均62.09岁±8.10岁; 肿瘤位置： 中段77例，下段15例; 病理类型： 鳞癌66例，腺癌21例，腺鳞癌5例;TNM分期： Ⅲ期79例，Ⅳ期13例. 采用前瞻性研究的方法随机分为干预组和对照组各46例.

纳入标准： (1)均符合食管癌诊断标准，且经病理确诊; (2)TNM分期Ⅲ期-Ⅳ期; (3)未接受手术治疗及放化疗者; (4)符合《食管癌放疗患者肠内营养专家共识》[5]相关肠内营养适应证; (5)卡氏(KPS)评分≥70分; (6)经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书.排除标准： (1)严重心肝肾功能障碍者; (2)合并重度营养不良者; (3)伴有消化道疾病或胃肠功能障碍者; (4)中途退出或随访脱落者.

1.2 方法

1.2.1 同步放化疗： (1)化疗： 采用顺铂+氟尿嘧啶+亚叶酸化疗方案. 顺铂，1-2 d，30 mg/m2，静脉滴注; 氟尿嘧啶1-5 d，400 mg/m2，静脉泵入; 亚叶酸钙1-5 d，200 mg/d，静脉滴注. 4 wk为1个周期，化疗2个周期. (2)放疗： 使用调强适形放射治疗，取患者仰卧位，计算机断层扫描定位(层厚5 mm)，扫描范围包括全部肺组织、纵隔、心脏、胸部椎体等. 放疗医师根据扫描影像资料勾勒靶区. 临床靶区体积为大体肿瘤体积前后左右外扩0.5 cm，上下外扩2.0 cm; 计划靶区体积为临床靶区体积前后左右外扩0.5 cm，上下外扩1.0 cm. 处方剂量60-66 Gy/(30-33) f，单次剂量2 Gy，1次/d，5次/wk. 要求： 95%计划靶区体积接受超过100%处方剂量照射，脊髓＜40 Gy，心脏＜30 Gy，全肺V20≤25%，V30≤18%.

1.2.2 营养治疗： 对照组给予常规营养干预，能经口进食患者给予常规饮食，不能经口进食者给予静脉营养干预，包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、微量元素. 干预组同步放化疗时给予早期肠内营养干预： 对患者进行营养风险评估后制定营养干预方案，目标能量30-35 kcal/kg·d，蛋白质1.2-2.0 g/kg. 如患者自然饮食达不到目标能量与蛋白量时，采用肠内营养泵输注肠内营养制剂(能全素，纽迪希亚公司)补充至目标能量值.

1.2.3 观察指标： (1)肠黏膜屏障功能： 治疗前，治疗后1 mo，采集患者空腹静脉血4 mL，3000 r/min离心10 min取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪检测血清内毒素(Endotoxin，ET)、二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO)、D-乳酸(D- lactic acid，DLA)含量. 检测方法： ET采用酶联免疫吸附法，DAO、DLA采用分光光度法，试剂均购自北京晶美生物工程有限公司. (2)血清营养学指标： 同上取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪检测血清白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白(prealbumin，PA)、转铁蛋白(transferrin，TF)含量. 检测方法： 酶联免疫法，试剂均购自北京晶美生物工程有限公司. (3)近期疗效： 参照世界卫生组织“实体瘤疗效评价标准”(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)[6]，完全缓解(complete remission，CR)： 病变完全消失且维持时间≥4 wk; 部分缓解(partial response，PR)： 肿瘤病灶最大径与最大垂直径乘积减少＞50%，维持时间≥4 wk; 稳定(stable disease，SD)： 肿瘤病灶两径乘积减少＜25%或增大＜25%; 病变进展(progressive disease，PD)：肿瘤病灶两径乘积增大＞25%或出现新病灶. 缓解率 = (完全缓解+部分缓解)总例数×100%; 疾病控制率 = (完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%.

统计学处理采用双盲法将数据录入SPSS 21.0软件并进行统计学分析，计量资料用mean±SD表示，采用t检验，计数资料用频数或率表示，采用卡方检验或秩和检验，P＜0.05，差异有统计学意义.

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、TNM分期比较，差异无统计学意义(t/χ2=1.311，0.444，0.717，0.308，0.806，P＞0.05)(表1).

2.2 肠黏膜屏障功能比较 治疗前，两组患者血清ET、DAO、DLA含量比较，差异无统计学意义(t= 0.164，0.134. 0.736，P＞0.05); 治疗后1 mo，两组患者血清ET、DAO、DLA含量明显高于同组治疗前(t= 9.444，8.117，5.886，17.329，16.826，9.570，P＜0.05，P＜0.01)，干预组患者血清ET、DAO、DLA明显低于对照组(t= 9.186，10.306，3.828，P＜0.05，P＜0.01)(表2).

2.3 营养学指标比较 治疗前，两组患者血清ALB、PA、TF含量比较，差异无统计学意义(t= 0.364，0.868，0.385，P＞0.05); 治疗后1 mo，两组患者血清ALB、PA、TF均明显低于同组治疗前(t= 2.659，3.178，2.330，7.013，7.583，8.842，P＜0.05，P＜0.01)，干预组患者血清ALB、PA、TF含量明显高于对照组(t= 4.381，4.748，5.210，P＜0.05)(表3).

2.4 近期疗效比较 干预组晚期食管癌患者缓解率、控制率均明显高于对照组(80.43%vs60.87%，91.30%vs76.09%)(χ2= 4.246，3.903，P＜0.05)(表4).

3 讨论

我国是世界范围内食管癌高发地区之一，每年新增病例约26万，每年死亡人数约15万. 相关研究表明，食管癌肿瘤患者60%-85%存在不同程度的营养不良，高居所有肿瘤患者首位[7]. 同步放化疗是治疗Ⅲ-Ⅳ期食管癌的主要方法，放射治疗可能会损伤患者咽部、食管黏膜、胃黏膜，化疗药物毒副反应会引起消化道症状，两者直接或间接地会加重患者食物摄入，加重营养不良程度. 营养不良也会增加放化疗毒副反应，导致患者治疗耐受性下降; 也会降低放化疗精准度与敏感性，进而影响放化疗效果[8].

正常情况下，人体具有多重防御机能，能阻断肠道致病菌群的侵袭，保护肠道黏膜免疫防御系统. 放化疗直接或间接地损伤肠黏膜物理性屏障，导致肠道菌群移位发生. ET、DLA、DAO是反应肠黏膜通透性的有效指标，可特异反应肠道黏膜屏障功能受损程度[9]. 营养支持在调节患者胃肠功能的价值已有文献报道，相对于肠外营养而言，肠内营养可通过肠内营养管将营养物质送至十二指肠与空肠，更加符合肠道消化的生理过程，保护肠道生理功能[10，11]. 不仅能够补充足够的能量与营养物质，也能抑制炎症因子释放，缓解应激反应; 而且能够刺激胃肠激素的合成与释放，维持肠道内外分泌功能，有利于营养物质的吸收[12，13]. 虞桂平等[14]研究认为，早期肠内营养支持可有效抑制食管癌术后患者血清DLA、DAO释放，维护肠道屏障功能. 本文通过比较两组患者血清ET、DAO、DLA含量变化，所得结论也支持上述文献观点.

表1 两组晚期食管癌同步放化疗患者一般资料比较(n = 46)

表2 两组晚期食管癌同步放化疗患者治疗前后肠黏膜指标比较(mean±SD, n = 46)

表3 两组晚期食管癌同步放化疗患者治疗前后血清营养学指标比较(mean±SD, n = 46)

表4 两组晚期食管癌患者近期疗效比较[n = 46, n (%)]

营养不良是晚期食管放化疗患者普遍存在的现象，也决定了放化疗治疗效果及患者预后[15]. 肠内营养在改善食管癌放化疗患者肠黏膜屏障功能的同时，也有利于内脏蛋白质合成与代谢[16]. 血清ALB是反映肝脏合成与机体代谢的营养学指标，与食管癌患者生存状况有关[17]; PA、TF是反应机体营养状态的敏感性指标[18]. 相关研究表明，手术或放化疗均不可避免地会导致血清ALB、PA、TF含量降低，且降低程度与手术创伤、放化疗毒副反应明显相关[19]. 本文研究中，两组患者术后血清ALB、PA、TF均明显低于同组治疗前，说明同步放化疗会抑制患者血清ALB、PA、TF分泌，干预组患者血清ALB、PA、TF含量明显高于对照组，李宁等[20]也有类似的文献报道，这也可能是干预组患者近期疗效明显优于对照组的主要原因.

本文研究结果表明，早期肠内营养干预有助于保护晚期食管癌同步放化疗患者肠黏膜屏障功能，改善营养状况，提高近期疗效. 需要指出的是，本文缺乏对肠黏膜屏障功能、血清营养学指标的动态观察，且未对营养干预可能出现的不良反应进行分析，需要后续研究中不断完善.

文章亮点

实验背景

晚期食管癌多伴有营养不良状况，同步放化疗会损伤肠黏膜物理性屏障，导致肠道菌群移位发生，引起消化道症状，加重营养不良程度. 营养不良会影响患者治疗耐受性，降低放化疗精准度与敏感性，进而影响放化疗效果. 肠内营养通过肠内营养管将营养物质送至十二指肠与空肠，更加符合肠道消化的生理过程，保护肠道生理功能，改善患者营养状况. 目前国内外学者多从免疫功能、营养学指标、近期疗效展开，尚缺乏从肠黏膜屏障功能进行比较的文献报道，一定程度上影响到研究的深度与广度.

实验动机

本文以肠黏膜屏障功能、营养学指标等为切入点，分析早期肠内营养在晚期食管癌同步放化疗患者中的应用效果及可能作用机制.

实验目标

探讨早期肠内营养干预对晚期食管癌同步放化疗治疗患者肠黏膜屏障功能及营养状况的影响，旨在从肠黏膜屏障功能变化方面分析早期肠内营养应用于晚期食管癌同步放化疗患者可能作用机制.

实验方法

采用前瞻性随机对照研究的方法，将92例晚期食管癌同步放化疗患者干预组和对照组各46例. 对照组给予常规饮食或静脉营养支持，干预组给予早期肠内营养支持.治疗后1 mo，比较两组患者肠黏膜屏障功能、血清营养学指标、近期疗效.

实验结果

本文研究目的已经达到： 干预组患者血清内毒素、二胺氧化酶、D-乳酸明显低于对照(P＜0.05，P＜0.01); 血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白含量明显高于对照(P＜0.05); 晚期食管癌患者缓解率80.43%(37/46)、控制率91.30%(42/46)明显高于对照组60.87%(28/46)、

76.09%(35/46)(P＜0.05).

实验结论

早期肠内营养干预有助于提高晚期食管同步放化疗患者近期疗效，可能与保护患者肠黏膜屏障功能、改善营养状况等因素有关.

展望前景

本文研究创新性在于从肠黏膜屏障功能这个角度，分析早期肠内营养干预对晚期食管癌同步放化疗患者营养状况及近期疗效的影响，不足之处在于缺乏对肠黏膜屏障功能、血清营养学指标的动态观察，也缺乏近期疗效与肠黏膜屏障功能、血清学指标的相关性分析. 未来将扩大样本、拓宽肠黏膜屏障功能指标、延长随访时间，采用动态观察的方法，展开更深入的研究.