阿帕替尼治疗难治性鼻咽癌的疗效和生存分析

孔飞 任亮亮 张芳文 张明智 李玲

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国华南地区常见恶性肿瘤之一，采用放射治疗及综合治疗鼻咽癌效果明显改善，但仍有较多患者出现多程放疗后复发及远处转移，导致治疗复杂、风险高、预后不佳，被定义为难治性鼻咽癌［1］。目前难治性鼻咽癌尚缺乏标准且有效的治疗手段，需探索更有效的治疗为患者带来生存获益。阿帕替尼是我国自主研发的一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂，目前在很多实体瘤如晚期肝癌、肺癌中有较好的疗效［2-3］。有研究发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达水平与头颈部肿瘤的预后呈负相关［4］。目前关于阿帕替尼难治性鼻咽癌的临床研究较少，因此本研究通过回顾性研究，探讨阿帕替尼治疗难治性鼻咽癌的安全性及疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2016年9 月至2019年4月郑州大学第一附属医院收治的66例难治性鼻咽癌患者，其中男性54例，女性12例；年龄30～77岁。一般临床资料见表1。纳入标准：经标准二线治疗后失败且病理组织学证实为鼻咽癌患者；有可测量的病灶。排除标准：肝功能显著异常；骨髓功能异常；有潜在出血灶；精神障碍。66例患者中鼻咽复发14例，颈部复发10例，颈部加鼻咽复发7例，远处转移34例，复发并转移患者10例。所有患者原发灶均经活检病理确诊。本研究经本院伦理委员会审查批准，研究对象或其家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者给予口服甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司），午餐后30 min口服，500 mg/次，1次/d，每4周为1个周期，持续口服，直至进展或死亡。如患者不能耐受不良反应，可将阿帕替尼减量至375 mg/次，1次/d，或者暂停用药，暂停用药时间＜7 d。至少完成2个周期。测量血压2次/d，每周建议复查血常规、尿常规、肝肾功能。每2个周期进行1次疗效评价。

1.2.2 近期疗效评价 根据实体肿瘤的疗效评价标准进行评估，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.2.3 随访及生存分析 采用电话随访，随访截止期为2019年6月，无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为服用阿帕替尼至疾病进展或死亡的时间。总生存时间（overall survival，OS）为首次服用阿帕替尼至死亡或末次随访的时间。

1.2.4 不良反应判读 根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTC AE 4.0为判断依据。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件处理数据。采用Ka⁃plan-Meier 法绘制生存曲线。采用Spearman 相关分析治疗周期数与预后的关系，采用Cox 比例风险回归模型进行单因素分析，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

表1 66例难治性鼻咽癌患者一般临床资料

2 结果

2.1 疗效及远期疗效

66例患者经阿帕替尼治疗后ORR为33.33%，DCR为54.55%。截至随访时间，中位PFS和中位OS分别为7 个月（95%CI：2.816～11.184）和20 个月（95%CI：11.496～28.504）。见图1，2。

图1 PFS生存曲线

图2 OS生存曲线

2.2 不良反应

66例患者可评估不良反应，不良反应发生后给予对症处理，24例患者调整阿帕替尼用量为375 mg/次。最常见的不良反应为蛋白尿40.90%（27/66）、高血压45.45%（30/66）、手足综合征37.88%（25/66），见表2。无4 级不良反应发生，无不良反应相关死亡事件发生。87.88%（58/66）不良反应在服药第1 周期内发生，其中24例患者剂量调整在第2～3个周期。

2.3 治疗周期数与预后的关系

全组患者治疗周期2～24 个（中位治疗周期4个）。Spearman 相关分析患者疗程数与PFS 及OS 的相关性提示，疗程数与PFS 及OS 均呈正相关（rs=0.903，P＜0.001；rs=0.629，P＜0.001）。

2.4 预后因素分析

Cox 单因素分析提示，影响患者PFS 的独立不良预后因素为乳酸脱氢酶>245 IU/L，影响OS 的因素为病理类型（WHO）分型（P＜0.05，表3）。

表2 总发生率≥5%的不良反应 n（%）

表3 Cox单因素分析

3 讨论

我国是鼻咽癌的高发区。鼻咽癌由于解剖位置深，结构复杂，易出现颈部淋巴结及远处转移，初诊时大部分患者已是晚期，晚期鼻咽癌的5年生存率约10%～40%。对于复发或远处转移的鼻咽癌患者，主要依靠以化疗为主的综合治疗，目前总体缓解率30%～43%，中位进展时间5～6 个月，中位生存期13～16 个月［5］。国内患者在吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶类药物进展后［6-7］，缺乏有效的治疗手段。

血管生成在恶性肿瘤中的作用已被证实，VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路。VEGFR1 主要负责单核细胞和巨噬体迁移的正调控，VEGER2在血管内皮激活的下游效应包括细胞生成、增殖、迁移，在血管发生和生成中起着首要作用，VEGF 与VEGFR-2 相结合通过激活RASRAF-MEK-ERK 和PI3K 激酶途经，使转录因子激活或降解其mRNA，使蛋白失活，从而表达活性［8］。阿帕替尼高度选择性抑制细胞内VEGFR-2 的ATP 结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤新生血管形成，降低肿瘤微血管密度［9］。2014年阿帕替尼被批准用于晚期胃腺癌及胃食管结合部腺癌的治疗。一项临床研究［10］提示，与对照组相比阿帕替尼可延长患者中位OS（195 dvs.140 d，P＜0.05）。在肉瘤、肺癌等其他实体肿瘤中，阿帕替尼同样表现出较好的疗效［11-12］。

目前难治性鼻咽癌治疗方法较多，但各有优缺点。程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫检查点单抗药物，已被批准用于治疗各种类型的癌症，如恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌等。Fang等［11］研究发现单药PD-1单抗治疗复发/转移鼻咽癌客观缓解率达34%，而PD-1单抗联合GP方案化疗在复发/转移鼻咽癌中疗效确切，客观缓解率达91%。但PD-1 抑制剂起效时间较长，一般2～4 个月，部分患者PD-1 治疗后会出现肿瘤加速进展的情况，应用PD-1抑制剂会使自身免疫与免疫耐受之间的平衡受到影响，目前较难预知PD-1的不良反应，只能通过系统监测［12-13］，且国内PD-1治疗费用昂贵。随着免疫治疗的发展，过继性T 细胞疗法将肿瘤特异性细胞毒性T 细胞注入患者体内，使其识别、靶向并攻击肿瘤细胞，是目前新型的治疗手段。Smith 等［14］研究显示治疗效果良好，中位OS达38.1个月。但由于过继性T细胞疗法受实验室技术限制以及高昂的治疗费用，暂时无法普及。在鼻咽癌中，由于缺乏真正的肿瘤特异性靶抗原和肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），免疫抑制是目前过继性T细胞疗法的巨大挑战。

阿帕替尼具有较好的安全性，其不良反应主要为高血压、手足综合征、蛋白尿，大多数不良反应可耐受。本研究观察到蛋白尿及手足综合征一般在服药3周左右后发生，可通过暂停用药及下调用量及对症治疗缓解；血压升高一般在用药后2 周左右发生。有关研究表明VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物可能增加出血风险［15］，可能由于药物诱导的血小板功能障碍和血管内皮组织因子合成减少损害血管完整性所致。本研究排除了有潜在出血风险的患者，截至随访期，未观察到严重出血病例。

乳酸脱氢酶反映肿瘤的无氧状态，在淋巴瘤、肺癌等多种实体瘤中被证实为不良预后因素，与肿瘤进展和转移有关［16］。本研究Cox 单因素分析提示影响患者PFS 的独立不良预后因素包括乳酸脱氢酶>245 IU/L，与之前的研究相符［17］。有研究显示WHO病理分型对预后差异无统计学意义［18］。本研究发现影响OS 的因素只有WHO 分型，WHOⅠ型预后相对较好，这可能与本组样本量少以及选择人群偏倚所致。另外，分子标志物的出现有利于肿瘤精准化治疗。如甲胎蛋白阳性接受阿帕替尼治疗的胃癌群体疗效较好。目前尚无合适的分子标志物能筛选出服用阿帕替尼的鼻咽癌患者中的最佳获益者。

本研究对阿帕替尼治疗难治性鼻咽癌的探索提示存在一定疗效，为难治性鼻咽癌患者提供新的可能。但存在一定局限性，如本研究为回顾性研究且样本量较少，仍需要前瞻性研究及大样本资料进行研究证实。关于阿帕替尼可能联合免疫等综合治疗方式效果更佳，以及难治性鼻咽癌患者对阿帕替尼敏感的分子标志物的筛选等问题尚需进一步探索。