BOLD-MRI评价2型糖尿病患者降血糖治疗前后肾组织氧合状况

周江燕，何悦明*，尚润润，穆 珺

(1.首都医科大学附属复兴医院放射科，2.内分泌科，北京 100032)

图1 ROI测量示意图 A.T2*WI(1为测量肾皮质ROI；2为测量肾髓质ROI)； B.R2*伪彩图，双侧肾皮、髓质分界清晰

我国糖尿病发病率逐渐增高，糖尿病肾病是造成终末期肾衰竭及糖尿病患者死亡的主要原因之一。与糖尿病肾病发病及进展相关的因素目前仍不完全清楚，普遍认为肾脏低氧是导致肾脏功能失调的主要病理生理因素[1]，且低氧是糖尿病肾病发生发展的早期标志[2]。BOLD-MRI以组织内去氧血红蛋白作为成像基础，可无创监测人体组织的氧合水平。本研究采用BOLD-MRI检测糖尿病患者在降血糖治疗前后肾组织R2*值，探讨糖尿病患者降血糖治疗后肾髓质氧合水平的变化及血糖与肾组织氧含量的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月—2017年12月于我院接受降血糖治疗的23例2型糖尿病患者(糖尿病组)，男17例，女6例，年龄30～65岁，平均(50.3±10.4)岁。纳入标准：①依据中国2型糖尿病防治指南(2013年版)中糖尿病诊断标准[3]诊断为2型糖尿病；②糖尿病病史<10年；③初次BOLD-MRI前空腹血糖>9 mmol/L，糖化血红蛋白>7.5%，且降血糖治疗前后血糖差值≥2 mmol/L；④MR检查期间血压≤130 mmHg/80 mmHg；⑤尿白蛋白与肌酐比值<30 mg/g。排除标准：①原发性肾脏疾病史(如肾脏肿瘤、慢性肾炎、单侧肾及肾小管疾病等)；②泌尿系梗阻及泌尿系感染；③肾动脉狭窄；④糖尿病并发症，如酮症酸中毒、糖尿病性视网膜病变等；⑤糖尿病以外的其他代谢性疾病；⑥重度慢性贫血；⑦MR检查禁忌证。

收集同期年龄和性别与糖尿病组相匹配的23名健康志愿者(对照组)，男16名，女7名，年龄32～65岁，平均(47.3±9.5)岁。所有受试人员均自愿签署知情同意书。本研究通过本院伦理委员会审查。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery 750W 3.0T超导型全身MR扫描仪，体部36AA2线圈。常规进行冠状位T2WI、轴位DWI和MRA以除外肾脏及肾动脉器质性病变。BOLD数据采集采用多梯度重聚回波序列，扫描斜冠状位，TE 2.3～54.9 ms，共16个回波，TR 120 ms，NEX 1，层厚5 mm，间隔 0.5 mm，翻转角30°，带宽50 kHz，矩阵256×192，频率编码方向为上下方向，于呼气末屏气时进行扫描，每次屏气时间为13 s。

对糖尿病组患者于降血糖治疗前后各行1次肾脏MR检查，对照组仅行1次肾脏MR检查，扫描前禁食水至少8 h，每次扫描结束后测量并记录受试者空腹指尖血糖水平。

1.3 图像分析 采用GE AW 4.6工作站Functool及R2*map后处理软件，获得R2*伪彩图。参考BOLD图像，选取R2*伪彩图肾脏皮、髓质分界清、对比好的图像，在以肾门为中心的前后至少4个层面中，于双侧肾脏的上、中、下极可明确区分皮、髓质的区域，将ROI分别放置于肾皮质及髓质区域，尽量避开肾窦及血管结构，大小约为18～22 mm2，确保同一患者不同部位的ROI形态、大小一致(图1)；在肾皮、髓质区域至少测量24个ROI的R2*值，计算并记录皮、髓质的R2*平均值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。计量资料以±s表示。糖尿病组与对照组间年龄的比较采用独立样本t检验，性别构成的比较采用χ2检验。采用单因素方差分析比较糖尿病组降血糖前、降血糖后与对照组间肾皮质、肾髓质R2*值的差异，两两比较采用LSD法。采用配对样本t检验比较各组皮质与髓质间R2*值的差异和糖尿病组降血糖前后血糖值的差异。对糖尿病组患者降血糖治疗前、降血糖后及对照组受试者肾皮质R2*值、髓质R2*值与血糖值分别进行Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

表1 2组间降血糖前后肾皮、髓质R2*值比较(s-1，±s)

表1 2组间降血糖前后肾皮、髓质R2*值比较(s-1，±s)

组别肾髓质R2*值肾皮质R2*值t值P值糖尿病组 降血糖前33.17±4.8817.25±0.7716.510<0.001 降血糖后29.11±3.8517.21±0.7115.341<0.001对照组29.02±3.4817.02±0.8817.769<0.001F值7.5890.563——P值0.0010.572——

图2 患者男，49岁，糖尿病病史4年 A.T2WI示肾脏形态无异常； B.肾动脉MRA示双侧肾动脉无狭窄； C、D.降血糖治疗前T2*WI、R2*伪彩图显示肾皮、髓质分界清晰，空腹血糖 9.60 mmol/L，肾髓质R2*值32.06 s-1、肾皮质17.10 s-1； E、F.为降血糖治疗后，T2*WI、R2*伪彩图，空腹血糖6.50 mmol/L，肾髓质R2*值29.16 s-1、肾皮质17.66 s-1

2 结果

糖尿病组与对照组间年龄(t=0.769，P=0.446)、性别(χ2=0.107，P=0.743)差异均无统计学意义。糖尿病组降血糖治疗前血糖值(11.51±2.26)mmol/L，降血糖后(7.29±1.36)mmol/L，差异有统计学意义(t=7.693，P<0.001)。

2.1 肾皮质与肾髓质R2*值比较 糖尿病组降血糖前、降血糖后及对照组肾皮质R2*值均低于髓质R2*值，差异有统计学差异(P均<0.001，表1、图2)。

2.2 糖尿病组降血糖前、降血糖后与对照组肾脏R2*值比较 糖尿病组降血糖前、降血糖后与对照组间肾髓质R2*值总体差异有统计学意义(P=0.001)；两两比较，糖尿病组降血糖前肾髓质R2*值高于降血糖后和对照组(P均=0.001)，糖尿病组降血糖后肾髓质R2*值与对照组比较差异无统计学意义(P=0.941)。糖尿病组降血糖前、降血糖后与对照组肾皮质R2*值总体差异无统计学意义(P=0.572)。见表1。

2.3 糖尿病组肾脏R2*值与血糖的相关性 糖尿病组肾髓质R2*值与血糖值呈正相关(r=0.365，P=0.002)；肾皮质R2*值与血糖值无明显相关性(r=-0.014，P=0.908)。

3 讨论

BOLD-MRI是利用去氧血红蛋白作为内源性标记物，间接反映组织内部氧含量的fMRI技术。具有顺磁性效应的去氧血红蛋白可扰乱血管周围的微磁场，而磁场的不均一性可降低有效横向弛豫时间(T2*)。组织氧含量降低后，去氧血红蛋白含量升高，导致T2*值降低，表观横向弛豫率(R2*；R2*=1/T2*)升高，故R2*值与组织内去氧血红蛋白含量呈正相关，可间接反映肾组织氧含量[4]，1/T2*=1/T2+1/T2'(T2'为相关易感因素的影响)[5]。目前多采用R2*(R2*=1/T2*)间接评价组织氧含量的变化。组织氧含量降低后，去氧血红蛋白含量升高，T2*值降低，R2*值升高；反之，组织氧含量升高，则R2*值降低，即R2*值与组织内去氧血红蛋白含量呈正相关，与组织氧含量呈负相关[6]。

本研究2组受试者肾皮质的R2*值均低于髓质R2*值，提示肾皮质的氧含量高于髓质。肾皮、髓质的血流灌注异质性很大，所有流经肾脏的血液均灌注至肾皮质，仅约10%至髓质，且髓质承担大部分的重吸收任务，氧消耗量较大，故肾髓质在生理状态下即处于缺氧状态[7]。正常情况下，肾髓质氧分压较低(约10～20 mmHg)，在血红蛋白氧解离曲线中，处于快速上升阶段；而皮质氧分压高(约50 mmHg)，处于缓慢上升阶段，因此，即使髓质氧含量轻微降低，也会导致去氧血红蛋白浓度明显升高，从而使肾髓质的氧含量变化更易于被BOLD-MRI检测到，而只有当肾皮质氧分压发生较大改变时，去氧血红蛋白的浓度才会有所变化。本研究中糖尿病组降血糖前、后及对照组皮质R2*值差异无统计学意义，提示各组间肾皮质氧分压差异较小。

本研究中，糖尿病患者经降血糖治疗后，肾髓质R2*值较降血糖前明显下降(P=0.001)至对照组水平(P=0.941)，提示降血糖治疗后患者血糖降低，肾髓质氧含量升高。肾组织氧含量与氧运输及氧消耗之间的平衡有关，其中氧运输由血流量及动脉氧含量决定，氧消耗主要由肾小管的重吸收决定。早期糖尿病患者肾脏处于高灌注、高滤过状态，高血糖时肾小球滤过葡萄糖增多，肾小管通过钠-葡萄糖协同转运蛋白对钠和葡萄糖重吸收增加，肾髓质氧耗增加，使处于低氧状态的肾髓质进一步缺氧[8]。Ries等[9]用链脲霉素诱导建立实验兔糖尿病模型，建模5天后采用BOLD-MRI证实肾脏各个区域均处于低氧状态，以外髓的外条纹最为严重。dos Santos等[10]采用BOLD-MRI证实兔糖尿病模型肾皮质及外髓氧含量降低，而Edlund等[11]发现糖尿病兔肾外髓内条纹氧含量降低，其他区域无明显变化。经降血糖治疗后，糖尿病患者血糖降低，肾小球对葡萄糖的滤过减少，肾小管对葡萄糖的重吸收也相应减少，因此肾髓质的氧耗降低，使肾髓质氧含量升高。

本研究发现糖尿病组肾髓质R2*值与血糖值呈正相关(r=0.365，P=0.002)，而皮质R2*值与血糖值无明显相关性(r=-0.014，P=0.908)，与糖尿病患者经降血糖治疗后髓质氧含量较前有改善、而皮质并无明显变化相符合。Economides等[12]采用BOLD-MRI测量早期糖尿病患者的肾皮质氧含量，发现其与空腹血糖水平呈正相关，可能与试验过程中影响R2*值的因素较多有关。Pohlmann等[6]认为R2*值受多种因素，包括血管体积分数、肾小管体积分数等的影响。

BOLD-MRI信号强度受多种因素的影响，如受试者的水化状态、血钠含量、血管容量、年龄、性别以及其他影响血红蛋白氧解离曲线的因素(如体温、红细胞压积、pH值等)[13]。BOLD信号对急性水负荷很敏感，可能因水不仅能减少肾小管转运的氧消耗量，而且使去氧血红蛋白容积分数下降，从而进一步降低R2*值，因此BOLD-MRI时必须限制受检者的水摄入量。肾小管钠重吸收是其耗氧的主要原因，即使短期饮食钠摄入量改变也会影响肾髓质的R2*值[14]。本研究中所有受试者接受MR检查前至少禁食水8 h，以尽量减少对结果的影响。

总之，本研究结果显示降血糖治疗可以改善糖尿病患者肾髓质的氧合状况；采用BOLD-MRI可以观察糖尿病患者降糖治疗前后肾组织氧含量的变化。