曲美他嗪联合美托洛尔治疗高血压性心脏病临床研究

黄 浪 ，许光宇 ，罗卫华 ，李海嵘

（1.海南省人民医院，海南 海口 570311； 2.开封大学医学部，河南 开封 475004； 3.广东省深圳市龙华区妇幼保健院，广东 深圳 518109）

曲美他嗪多用于辅助性治疗眩晕、耳鸣和预防性治疗心绞痛，对心肌重构也有一定的改善作用[1]；美托洛尔能改善心肌重构，具有保护心脏的作用[2]。本研究中观察了两药联合治疗高血压性心脏病(HHD)的疗效及对心肌重构和氧化应激水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国高血压防治指南2010》诊断标准[3]；年龄不小于18岁；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

排除标准：风湿性心瓣膜病、肺源性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、甲状腺功能亢进性心脏病、扩张型心肌病；自身免疫系统疾病；帕金森病；恶性肿瘤；妊娠期或哺乳期；严重心、肝、肾等疾病；精神类疾病。

病例选择与分组：选取海南省人民医院2015年至2017年收治的HHD患者89例，随机分为对照组(44例)和治疗组(45例)。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均给予常规基础治疗，给予他汀类药物、抗血小板药物、降压药物、降糖药物等。对照组患者给予琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20100098，规格为每片47.5 mg）治疗，口服，1片／次，1次／日；治疗组患者在对照组患者治疗基础上给予盐酸曲美他嗪片（施维雅＜天津＞制药有限公司，国药准字 H20055465，规格为每片 20 mg）口服，1片／次，3次／d。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：1)血压。采用水银血压计测量患者治疗前后静坐15 min后右上臂SBP和DBP。2)心肌重构相关指标。治疗前后采用Sonos 5500型彩色多普勒超声诊断仪（美国Philips公司）进行超声心动图检查，设置频率为2.5 MHz，使用S3探头。测定指标包括左心室舒张末期内径（LVEDd）、左心室收缩末期内径（LVESd）和左心室质量指数（LVMI）。3)氧化应激相关指标。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，2 000 r／min离心15 min，取上清液，于2～8℃保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法，检测患者血清氧化应激相关指标，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）。试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司，严格按说明书操作。

疗效判定：显效，收缩压（SBP）降低≥20 mmHg(1 mmHg＝ 0.133 kPa)或舒张压（DBP）恢复正常，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅰ～Ⅱ级；有效，SBP降低10～20 mmHg或舒张压恢复正常，NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级；无效，血压和NYHA心功能分级均未降低，甚至有所升高[4]。总有效＝显效＋有效。

不良反应：观察并记录治疗过程中恶心、呕吐等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件分析。计数资料以百分比（%）表示，行 χ2检验；计量资料以s表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表5。两组患者治疗过程中均无严重不良反应发生，对照组1例患者服药3 d后有轻微恶心感，无呕吐，且在3 d后症状自行消失。

3 讨论

长期高血压会引起全身小动脉痉挛、狭窄，增加周围血管阻力，心肌在容量负荷或压力过大时代偿性地发生间质纤维化和肥大，导致心肌重构[5]。HHD心肌重构与氧化应激作用有密切联系[6]。氧化应激作用促进了HHD的发生和发展，其可能的作用机制为消耗一氧化氮（NO），促进 O2-的生成，导致 O2-／NO 比例失调，从而损伤内皮细胞功能；过氧化物导致NO等血管扩张因子失活，从而产生促血管收缩的过氧化产物，提高内皮细胞的通透性，促进炎性反应的发生，改变内皮细胞的氧化还原状态，从而损伤血管内皮；提高细胞内钙离子浓度来促进血管收缩，损伤血管平滑肌[7]。曲美他嗪能促进心肌细胞由脂肪代谢向葡萄糖代谢转变，从而保证机体内有充足的三磷酸腺苷（ATP），发挥保护心肌的作用[8]。美托洛尔能通过抑制交感神经来减慢心率，减轻儿茶酚胺的心脏毒性[9]。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

表3 两组患者血压水平比较（s，mmHg）

表3 两组患者血压水平比较（s，mmHg）

注：与本组治疗前比较， P ＜0.05。表 4、表 5 同。

组别SBP DBP对照组（n＝44）治疗组（n＝45）t值P值治疗前157.20 ±11.35 158.43 ±10.50 0.531 0.298治疗后131.44 ± 8.63 132.21 ± 8.51 0.424 0.336治疗前89.78 ± 5.47 88.93 ± 6.02 0.697 0.244治疗后78.34 ±5.12 79.01 ±4.97 0.626 0.266

表4 两组患者心肌重构相关指标比较（s）

表4 两组患者心肌重构相关指标比较（s）

组别对照组（n＝44）治疗组（n＝45）t值P值LVEDd（mm） LVESd（mm） LVMI（g ／m2）治疗前53.87 ± 1.40 53.55 ± 1.56 1.018 0.156治疗后51.42 ± 1.05 49.38 ± 0.84 10.133 0.000治疗前43.36 ± 1.65 43.45 ± 1.71 0.253 0.401治疗后41.02 ± 1.32 39.13 ± 1.14 7.234 0.000治疗前132.83 ± 13.62 133.02 ± 12.85 0.068 0.473治疗后127.71 ± 9.62 121.43 ± 7.35 3.465 0.000

表5 两组患者氧化应激相关指标比较（s）

表5 两组患者氧化应激相关指标比较（s）

组别对照组（n＝44）治疗组（n＝45）t值P值SOD（U ／mL） GSH-Px（mg／L） ROS（U ／mL） MDA（nmol／L）治疗前64.14 ± 11.17 64.59 ± 12.85 0.176 0.430治疗后72.39 ± 14.83 91.72 ± 15.62 5.985 0.000治疗前160.21 ±19.15 161.43 ±21.24 0.284 0.388治疗后173.48 ± 25.87 196.69 ± 28.45 4.023 0.000治疗前1 798.42 ± 25.16 1 802.33 ±27.54 0.699 0.243治疗后1 618.15 ± 17.42 1 502.10 ±14.82 33.877 0.000治疗前7.71 ± 1.13 7.68 ± 1.32 0.115 0.454治疗后6.84 ± 1.05 5.21 ± 0.81 8.211 0.000

本研究结果显示，治疗组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）；治疗后，两组患者 SBP和 DBP均明显降低（P ＜0.05），但组间比较无明显差异（P ＞0.05）。提示曲美他嗪联合美托洛尔治疗HHD时，能有效降低血压，这可能是由于具有协同作用[10]。两组患者治疗后的LVEDd、LVESd，LVMI均明显小于治疗前，且治疗组明显小于对照组（P＜0.05）。提示联合治疗能改善HHD患者的心肌重构。LVEDd和LVESd是评价左心室舒张和收缩功能的重要指标，LVMI是评价左心室肥厚程度的重要指标，能共同用于评价患者的心肌重构水平[11]。据报道，曲美他嗪有助于改善心肌重构，可能与保护心肌细胞膜、抗氧化应激作用等有关[12]。本研究结果显示，两组患者治疗后的SOD和GSH-Px水平均明显升高，ROS和MDA水平均明显降低，且治疗组均明显优于对照组（P＜0.05）。提示联合治疗能减轻氧化应激反应。

SOD能清除体内氧自由基，发挥保护和修复受损细胞的作用[13]。GSH-Px为过氧化物分解酶，能将有毒的过氧化物还原为无毒的羟基化合物，促进过氧化氢的分解，从而保护细胞膜[14]。ROS为氧化标记物，可介导细胞的氧化应激反应，从而诱导细胞凋亡坏死[15]。MDA是膜脂质氧化产物，有细胞毒性，能加剧细胞膜的损伤[16]。曲美他嗪可能对氧自由基和内皮素的释放有抑制作用，有助于改善心肌内环境，从而发挥抗氧化应激的作用[17]。

综上所述，曲美他嗪联合美托洛尔治疗HHD，能有效降低血压，改善心肌重构，减轻氧化应激反应，且安全性较高。