周期性睡眠腿动和心血管疾病的研究进展

王婧婷 谢江 戴添馨 罗来智 巴哈丁努尔 刘菁

周期性睡眠腿动(periodic limb movements in sleep，PLMS)是一种与睡眠相关的异常肢体活动，表现为在睡眠过程中间断出现的大脚趾有节奏地背曲，踝关节趾曲，偶有膝关节和髋关节的屈曲[1]。一般认为频繁的PLMS，如周期性睡眠腿动指数(periodic limb movement index，PLMI)≥15 次/h 可能与躯体疾病的发生和预后相关[2]。频繁发生的PLMS若合并睡眠障碍、白天嗜睡、情绪改变等症状时，考虑诊断周期性肢体活动症(periodic limb movement disorder，PLMD)。不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)是另一种常见的睡眠相关肢体运动障碍，表现为休息时下肢难以抑制的不适感，运动和按摩后可暂时缓解。尽管RLS 诊断并不依赖于睡眠监测发现 PLMS，但是 80% ～ 90%的 RLS 患者存在PLMS[3]。服用多巴胺激动剂(RLS 和PLMD 治疗药物)后，PLMS 显著减少显示 PLMS、PLMD 和 RLS 三者密切关联，且都与中枢神经多巴胺能系统功能障碍有关[4-5]。PLMS 可导致自主神经紊乱、 睡眠剥夺、 心率变异度(heart rate variability，HRV)下降，因此也可能与心血管疾病的发病和预后密切相关[1]。本文将从PLMS 流行病学，其导致心血管疾病的病理生理学机制，以及PLMS 与心力衰竭、冠心病、高血压和房颤的研究进展进行评述。

1.周期性睡眠腿动流行病学特点

大众人群 PLMI ＞15 次/h 的发生率仅为 7.6%，但是PLMS 的发生率随年龄增长而显著增加，例如仅有1.2%的儿童睡眠中可出现＞5 次/h 的PLMS，成年人PLMS 发生率约为4% ～11%，而高达45%以上的老年人睡眠中可出现＞5 次/h的PLMS[2，6-7]。不同种族间的PLMS 发生率也有显著差异，如美国白人儿童PLMS 发生率明显高于非洲裔儿童，但目前比较缺乏亚裔人群PLMS 的流行病资料[8]。大量研究证实，心血管疾病患者PLMS 发生率显著高于健康对照人群[9-12]：18%原发性高血压患者存在PLMS，并与高血压的严重程度相关；高血压病3 级患者PLMS 发生率甚至高达36.4%[9]。多于30%的心脏移植患者PLMI＞15 次/h[10]；约20%的心力衰竭患者存在频繁的 PLMS(PLMI 均值为 35 次/h)[11]。50%以上的心力衰竭伴潮式呼吸的患者PLMI＞25 次/h，且1/3 的患者 PLMI＞50 次/h[12]。

2.周期性睡眠腿动导致心血管疾病的病理生理学机制

PLMS 患者常常在睡眠开始阶段因腿动引起觉醒，造成睡眠起始和维持障碍，破坏睡眠结构，导致睡眠剥夺。此与阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)所导致的睡眠剥夺不尽相同，后者常由睡眠期间频繁发生的呼吸事件和觉醒所致，多导致睡眠维持障碍。值得关注的是，有研究认为PLMS 引起的睡眠片段化和睡眠剥夺，可能与全身氧化应激、炎症反应及交感神经兴奋性增高有关，因此可能导致心血管疾病发生[13]。

HRV 检测显示PLMS 发生过程中，反映交感神经活性的低频/高频值显著增加，且与 PLMS 间歇时间成反比，即PLMS 越频繁，交感激活越明显[14]。在Lisa 及其同事的研究中，PLMD 患者vs.健康对照人群和PLMS 发生时vs.PLMS发生间歇，低频/高频值均升高，显示自主神经紊乱产生于PLMD 患者腿动爆发阶段，而非静息期[15]。有趣的是，低频在腿动爆发前53 s 已开始逐渐增加并于腿动后约50 s 至高峰，显示在腿动前交感神经活性已升高[16]。因此，交感神经激活不仅是腿动的结果，也可能是诱因。相似的结果也见于Raffaele 的研究中：腿动之前患者心率已逐渐上升，并于腿动后至高峰[17]。另有研究显示腿动患者减压反射效率降低，因此可能导致心率和血压更大幅的波动[18]。同时，PLMS 导致患者睡眠结构破坏，N3 期睡眠显著减少，因此自主神经“恢复困难”[19]。综上所述，交感神经亢进和迷走活性减退可能是腿动导致心血管系统损害的最重要机制。

3.周期性睡眠腿动和心力衰竭

心力衰竭患者PLMS 检出率高，且与心功能恶化程度相关[20-21]。我们的研究显示，LVEF ＜45% 的患者 PLMI 和周期性肢体活动觉醒指数(periodic limb movement arousal index，PLMAI)均明显高于LVEF 正常的心力衰竭患者[22]。PLMS 发生过程中伴随交感激活，心率和血压的剧烈波动，不利于正常心脏结构和功能的维持。在一项对218 例心力衰竭患者开展的前瞻性队列研究中，PLMI≥5 次/h 是患者死亡的危险因素(校正年龄、睡眠呼吸暂停等重要混杂因素后)[21]。我们最新的研究显示，LVEF＜45%的心力衰竭并中枢性睡眠呼吸暂停患者使用自适应伺服通气(adaptive servo ventilation，ASV)治疗后PLMS 大幅度增加。研究并不能认定ASV 增加了PLMS[22]，合理的推断是心力衰竭患者同时存在大量PLMS 和睡眠呼吸暂停，但是频繁发生的呼吸事件往往掩盖PLMS，如重度中枢性睡眠呼吸暂停的患者PLMS 反而比正常人少。使用ASV 解除呼吸事件之后，原来被抑制的PLMS 再次出现并且反跳。应用ASV 对收缩期心力衰竭进行治疗的研究发现，ASV 可能给LVEF＜45%的患者带来潜在风险，需要进一步研究证实ASV 治疗后出现的PLMS 是否会增加心力衰竭患者的心血管疾病风险，甚至抵消ASV 治疗所带来的益处[23]。

4.周期性睡眠腿动和冠心病

在一项对2 911 例社区老年男性开展的睡眠障碍(sleep disorders in older men study，MrOS Sleep) 研究，PLMI ≥30次/h 和 PLMAI ≥5 次/h 的患者分别比 PLMI＜5 次/h 和 PLMAI＜1 次/h 的患者，4年随访期间冠心病发生率高 2 倍和1.26 倍[24]。在 Li 对女性人群的研究中，RLS 发病超过 3年的患者比病程较短者和无RLS 的对照人群总冠心病和非致死性心梗风险均大幅增加[25]。同样的结果亦见于美国睡眠与心脏健康研究(sleep heart health study，SHHS)：有严重症状的RLS 与冠心病发病相关，老年患者尤甚[26]。

PLMS 导致血压反复波动造成内皮损伤、血管收缩，引起机械性损害。同时PLMS 相关交感激活促进炎症介质释放，增加脂肪分解和糖酵解，加剧内皮损伤和动脉硬化的风险[24]。值得关注的是，研究亦发现在PLMS 发生过程中伴随脂蛋白相关磷脂酶A2 和C 反应蛋白质水平显著升高，而两者均是动脉粥样硬化的重要标志物[27]。

5.周期性睡眠腿动和高血压

如前所述，PLMS 发生过程中，自主神经紊乱，心率和血压频繁波动，夜间血压反常升高，增加心脏后负荷。儿童和成人频繁发生的PLMS 均与血压升高有关[28-30]。在一项涉及314 例儿童的横断面研究中，患有PLMS 的儿童夜间收缩压和舒张压均显著升高[28]。对8 例RLS 患者实施的睡眠监测发现，原发性PLMS 相较于呼吸相关的肢体运动明显升高心率和血压，其中以PLMS 伴觉醒的患者心率和血压变化最显著，而模拟的肢体运动并不显著导致生命体征变化[29]。PLMS 相关觉醒所导致的血压升高亦被Pennestri 教授的研究所证实[30]。由于老年人人群常已合并多重心血管疾病危险因素，PLMS 所致的血压的波动需要关注，PLMS 将增加其罹患心血管疾病风险。

多巴胺激动剂能减轻RLS 患者临床症状和PLMS 频率，但是否能提高睡眠效率尚待研究确定。普拉克索(多巴胺受体激动剂)是RLS 和PLMD 最常用的治疗药物，研究证实它们可减轻PLMS 患者相关的心率和血压升高，改善减压反射功能，增加HRV[31-32]。遗憾的是，这些数据尚不能确定既然多巴胺受体激动剂减轻PLMS 及其相关心率和血压波动，是否必然带来心血管系统的长期受益；需要更多的随机对照研究确定药物可能的益处和潜在不良反应。

6.周期性睡眠腿动和心房颤动

PLMS 是房颤发生的独立相关因素[1]；二者的相关性尤其见于合并结构性心脏病(心肌梗死、心力衰竭)的患者[33]。我们对15 414 例患者研究发现，PLMI ≥30 次/h 的患者房颤发生率显著高于 PLMI＜15 次/h 的对照人群(P＜0.001)；但在多元模型中，这种差异仅见于合并轻度OSA 的患者[1]。分析其原因可能是由于中重度OSA 掩盖了PLMS 及其所带来的致心律失常风险。

PLMS 导致心房颤动的机制尚未完全明确。如前所述，PLMS 引起交感神经激活，迷走神经受抑制，而自主神经紊乱是心房颤动发生的重要危险因素[34]。同时，PLMS 患者夜间血压波动，出现“反勺”现象，增加心脏负荷，可能导致左心增大，后者是心房颤动发生的最重要解剖学基础[35]。而老年人心脏结构重构和电重构发生率较高，因此PLMS 对此人群影响更大[36]。

此外，PLMD 患者因觉醒和睡眠片段化，导致睡眠质量差，睡眠所带来的心脏保护能力下降。但是，与OSA 患者多发生于快速动眼睡眠期的呼吸事件和觉醒不同，PLMD 患者多出现非快速动眼睡眠期的觉醒。因此，若患者同时合并PLMS 与OSA，则心律失常发生风险大幅增加。

7.展望

大量研究已证实OSA 与心血管疾病的发生和不良预后存在密切关系[37]；PLMS 相较于OSA 是一种被低估的睡眠紊乱。考虑PLMS 可能引起生活质量下降，以及对于PLMS相关的睡眠障碍的诊断时常延误，我们应为相关患者进行个体化的潜在风险评估，以提高诊断率和治疗率，改善长期预后。危重症医学工作人员应关注PLMS 相关的心血管疾病并发症，并进行有关PLMS 患者的睡眠模式、睡眠异常行为、睡眠质量和日间嗜睡情况等方面的评估和干预，反映基础疾病康复状况，指导疾病治疗，并减轻PLMS 可能的心血管损害。

目前研究证实PLMS 与心力衰竭、冠心病、高血压和心房颤动等心血管疾病发生有高度相关性，并可能是不良预后的重要预测因子。尽管多巴胺受体激动剂可能降低PLMS和RLS 患者的心率和血压，但是治疗PLMS 本身能够给心血管疾病的发生和预后带来多少益处尚不得而知。更多的前瞻性随机对照研究将能够帮助我们深入了解PLMS 与心血管疾病的关系，甚至为分析正压通气治疗不能改善部分心血管疾病预后的原因提供新的思路。针对PLMS 的个体化诊疗能反映心血管疾病患者基础疾病状况、评估预后，并可能降低长期心血管疾病风险，是临床工作中不可或缺的一部分。