肠道微生态与大肠癌相关性研究专家共识意见

《现代消化及介入诊疗》杂志共识专家组

肠道微生物及其代谢产物在人体内发挥生物屏障功能，参与免疫系统成熟和免疫应答的调节，并对维持机体内多种生理代谢起到重要作用。随着国内外研究的深入，人们逐渐发现肠道菌群可能通过多种机制影响大肠癌的发生发展。为进一步揭示肠道微生态与大肠癌相关性的关键或热点问题，为今后的深入研究奠定基础，为部分临床决策提供参考，我们从肠道微生态与大肠癌相关现状、治疗及预测三个方面，通过系统的文献检索，构建了11条“陈述”，每条陈述下面对应了一条相关描述。初步达成共识的“陈述”在2018年11月09日共识讨论会议上经过逐条讨论，并进行了必要的修改。参会人员中23位核心成员通过电子系统无记名投票对每条“陈述”进行了最终表决。表决意见分成4级：①完全同意；②同意,有部分保留意见；③反对，有部分保留意见；④完全反对。表决意见①+②>80%属于达成共识。

鉴于本共识是肠道微生态与大肠癌领域的第一个医学共识，难免存在不足之处，需要不断更新及完善，我们期待全国专家通过更多的临床研究及基础研究，为共识提供更多更好的证据。

第一部分 肠道微生态与大肠癌相关现状

【陈述1】大肠癌发生时，肠道微生态呈现多样化改变

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：100%

与健康者或癌旁正常组织相比，大肠癌患者的癌组织或粪便中的菌群总数及种类均有很大的改变[1-2]。有多个属于肠球菌属、埃希氏菌属/志贺氏菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属和消化链球菌属的菌种在大肠癌患者的肠道微生物群中更丰富[3]。结直肠癌患者的左半结肠或右半结肠的脆弱拟杆菌毒素基因阳性率明显高于正常对照组[4]。而双歧杆菌属、罗氏菌属和毛螺旋菌科的产丁酸盐菌种数量在大肠癌患者的肠道微生物群中显著降低[5-6]。

【陈述2】具核梭杆菌与大肠癌的发生发展相关

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：100%

大肠癌的发生发展与肠道微生物群的改变相关。有研究表明，具核梭杆菌在结直肠癌人群中高度富集[7-8]，且可促进结直肠肿瘤生长，抑制T细胞介导的对结直肠肿瘤的免疫反应。也有研究认为，具核梭杆菌产生的促炎性微环境能促进大肠癌的进展。具核梭杆菌DNA的数量与结直肠癌特异性死亡率相关[9]。

【陈述3】大肠癌患者肠道菌群的构成与变化同膳食纤维摄入相关

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：95%

研究发现，结直肠癌患者总膳食纤维的摄入明显低于普通人群[10]。摄入大量膳食纤维，特别是谷物纤维和全谷物，可降低结直肠癌的风险。结直肠癌患者肠道乳酸杆菌、双歧杆菌与膳食纤维水平呈正相关，粪肠球菌、屎肠球菌、普通拟杆菌、梭杆菌属、梭菌属、肉毒梭菌、艰难梭菌与膳食纤维水平呈负相关[12]。增加膳食纤维摄入可对大肠癌患者的肠道菌群构成产生影响[11-13]。

第二部分 肠道微生态与大肠癌治疗相关

【陈述4】产丁酸盐细菌是大肠癌发生发展的保护因素

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：100%

研究发现，产丁酸盐细菌数量的显著降低和条件致病菌数量的显著增加是大肠癌患者肠道菌群谱改变的主要特点[14]。短链脂肪酸是膳食纤维的主要微生物代谢产物之一，其中包括丁酸。丁酸盐具有减缓细胞生长或激活结肠癌细胞凋亡的作用[15-18]，可以预防大肠癌的发生和发展[19]。

【陈述5】粪菌移植有望成为大肠癌辅助治疗手段之一

证据质量：中；推荐强度：条件；陈述同意率：81%

近年来发现，微生物的感染在人类致癌的过程中发挥重要作用，特别是大肠癌[20]。微生物的代谢产物——细菌毒素，会影响大肠癌的发展[21]。尤以链路梭杆菌和大肠癌的互相影响为主[22-23]。粪菌移植(FMT)可以治疗大肠癌相关的肠道微生态失调，从而减缓疾病的复发，减少炎症的发生，抑制致癌途径的活化增殖，调节免疫[24]。

【陈述6】合理使用微生态制剂可能改善大肠癌术后恢复、减少化疗后不良反应

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：94%

大肠癌患者中，微生态制剂的直接补充一方面可以调节肠道微生态，另一方面可以促进大肠癌相关治疗的作用。微生态制剂可抑制致病菌的生长或定植，缓解对肠上皮的侵入作用[25]，改善肠道屏障功能[26-28]，调节免疫系统[29]，调节痛觉[30]。研究发现，大肠癌患者术前7天使用微生态制剂可使术后恢复时减轻炎症状态，并降低住院时间和抗生素使用率[31]。在大肠癌小鼠中口服微生态制剂可预防使用FOLFOX方案化疗导致的肠粘膜炎[32]。

【陈述7】应用微生态制剂进行肠道准备有助于大肠癌患者术后肠道菌群恢复

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：100%

肠道清洁及术后禁食均可影响大肠癌患者围手术期肠道菌群在数量及比例方面的改变，从而导致肠道菌群失调[33-35]。具体表现为双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌种计数较术前明显减少，而大肠杆菌、葡萄球菌等致病菌的计数则明显升高[36]。这种影响可能是长期的，特别是乳杆菌科丰度的减少[37]。合理应用微生态制剂进行肠道准备有助于增加大肠癌术后患者的肠道益生菌，控制致病菌，促进机体功能和免疫功能恢复。

【陈述8】肠道菌群与大肠癌化疗敏感性相关

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：100%

肠道菌群会影响各种化学治疗药物的抗肿瘤活性，增强化疗药物敏感性。研究证明，肠道菌群可以激活介导免疫作用，影响环磷酰胺及铂类等化疗药物的抗肿瘤活性[38-39]，并通过诱导免疫源癌细胞死亡，破坏免疫抑制性T细胞或促进Th1和Th17细胞来控制肿瘤生长[41]。而肠道微生物代谢产物可以增强5-Fu对大肠癌的杀伤作用[40]，表明免疫反应可以作为肠道微生物群和各种癌症干预之间的桥梁。有研究提示，具核梭杆菌通过靶向TLR4和MYD88先天免疫信号和特异性microRNA以激活自噬途径并改变大肠癌的化疗反应[41-42]。

【陈述9】肠道菌群可影响大肠癌免疫治疗的效果

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：95%

免疫抑制剂在抗肿瘤免疫治疗中的有效性与肠道微生态密切相关。研究证实肠道微生物在全身免疫反应的形成中起重要作用[43]。如双歧杆菌可增强抗肿瘤免疫力，提高抗PD-L1免疫治疗的效率[44]。拟杆菌可增强CTLA-4抑制剂的抗肿瘤作用[45]。在小鼠和人类中均发现，T细胞对拟杆菌或脆弱拟杆菌的反应与CTLA-4抑制剂的抗肿瘤功效有关[46]。

第三部分 肠道微生态与大肠癌预测相关

【陈述10】检测大肠癌患者的肠道微生态情况可对其进行风险分层

证据质量：高；推荐强度：条件；陈述同意率：100%

大肠癌患者的主要致病菌包括梭杆菌、大肠杆菌或产毒脆弱拟杆菌等[47]。研究证明，梭杆菌与CRC发展和致病性有关[48]，并且在MSI-H和CIMP-H患者的肿瘤组织中表达丰富[49]。因此可根据肠道各菌群水平的高低，对CRC患者进行风险分层[50]。研究表明基于菌群谱的随机Forest模型共检测到91.7%的癌症和45.5%的腺瘤患者，而单用粪便隐血试验只检测到75.0%的癌症和15.7%的腺瘤患者，通过菌群测定可以提高疾病的预测诊断率[51-53]。

【陈述11】具核梭杆菌有望成为大肠癌筛查的微生物指标

证据质量：高；推荐强度：强；陈述同意率：100%

结直肠癌组织中具核梭杆菌的丰度与肿瘤的总生存时间显著相关，这种趋势在IV期结直肠癌患者更明显[54]。具核梭杆菌可能通过同时调节多个信号级联来促进大肠癌发展，包括促炎反应，癌基因的调节，宿主免疫防御机制的调节和DNA修复系统的抑制[55]。另有研究结果认为粪便中微生物的检测有筛查大肠癌的潜在价值，具核酸梭菌是候选菌种之一[56]。

共识意见牵头专家：刘思德(南方医科大学南方医院)、房静远(上海交通大学医学院附属仁济医院)

共识意见参与专家(按姓氏拼音排序)：

白文元(河北医科大学第二医院)、白杨(南方医科大学南方医院)、陈烨(南方医科大学南方医院)、陈萦晅(上海交通大学医学院附属仁济医院)、丁元伟(广州医科大学附属二院)、郭红(陆军军医大学新桥医院)、何兴祥(广东药学院附属第一医院)、霍光明(杜克-新加坡国立大学医学院)、霍丽娟(山西医科大学)、李子俊(广东省人民医院)、陆红(上海交通大学医学院附属仁济医院)、苗新普(海南省人民医院)、缪应雷(昆明医科大学附属第一医院)、聂勇战(空军军医大学西京医院)、沙卫红(广东省人民医院)、田德安(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、王芬(中南大学湘雅三医院)、王蔚虹(北京大学第一医院)、王学红(青海大学附属医院)、王玉芳(四川大学华西医院)、徐丽姝(广东省人民医院)、张建中(中国疾病预防控制中心传染病预防控制所)、张万岱(南方医科大学南方医院)、智发朝(南方医科大学南方医院)、朱宝利(中国医学科学院微生物所)、左秀丽(山东大学齐鲁医院消化内科)

共识意见整理秘书组：秘文婷、李青原、张玥、王善慈、孙康悦、丁见