三氟乙基硫醚（亚砜）类化合物的设计、合成及其杀螨活性研究

张 坡，张熹晗，张石鑫，郎钰莹，张 静，张立新

（沈阳化工大学功能分子研究所，辽宁省绿色功能分子设计与开发重点实验室，沈阳 110142）

农业害螨属节肢动物，大多数植食性害螨密集于作物叶片背面刺吸为害，使得果树、棉花、蔬菜等大量减产，损失严重[1-3]。杀螨剂的使用是防治农业害螨的重要手段。然而，由于现有杀螨剂的长期不合理的重复使用，杀螨剂抗性问题愈加严重，害螨甚至对许多药剂产生交互抗性[4-8]。因此，不断开发出结构新颖、作用机制独特的新型高效杀螨剂，是农业害螨防治的关键。

近年来，组合化学、住友、巴斯夫、拜耳等农药公司相继报道了一类含三氟乙基硫醚（亚砜）片段的高活性杀螨化合物[9-14]。该类化合物结构新颖、杀螨活性较高，且具有良好的内吸性，推测其应具有新作用机理。该类化合物目前无商品化产品，尚处于研发阶段。基于此，本研究采用“骨架跃迁”策略，根据已有活性分子[13]，设计并合成了多个三氟乙基硫醚（亚砜）类化合物。经过室内活性测试、田间试验后成功从中筛选出具有优异杀螨活性的联苯类化合物，其中新化合物ZJ-31169对害螨的各个生长阶段均有优异活性，尤其是对幼螨，且具有良好的内吸作用[15-16]。图1为应用“骨架跃迁”策略设计新化合物实例。

应用“骨架跃迁”策略设计新化合物具有众多优点：可有效改善相关化合物的理化性质和生物学性质；增加药物溶解性，用极性骨架替换亲脂性骨架；提高药物稳定性，将容易发生代谢作用的骨架用具有代谢稳定性的骨架代替；改善化合物的药代动力学性质，通过骨架替换，提高生物利用度，延长药物在生物体内的存留时间，改善其在生物体内的组织分布等；降低药物毒性或者不良反应，若不良反应是由于骨架结构所导致，则需要替换成“安全”骨架；降低分子柔性，一些活性分子柔性键过多，构象多样性导致与受体亲和力降低，用刚性骨架替换，可以改善药物对靶标的亲和力，并且改善药代动力学行为；提高药理学活性，有时药物的骨架不单纯是对药效团起支撑作用，而且参与同受体结合。进行“骨架跃迁”时，可以从化合物的多个方面入手改变化合物的理化及生物学性质，比如疏水常数（LogP）、相对分子质量（MW）、氢键给体数目（NHD）、氢键供体数目（NHA）、分子极性表面积（PSA）和毒性等性质。

图1 应用“骨架跃迁”策略设计新化合物实例

“骨架跃迁”可有效突破现有专利的技术封锁，最终目的是获得全新结构高活性化合物。

基于以上理念，本文保留Lead compound A（该化合物在质量浓度为100 mg/L下对朱砂叶螨活性可达100%）的A部分（药效基团）不变，将其B部分的苯乙酰基缩短碳链至苯甲酰基（使分子结构更加刚性），并结合天然产物没食子酸（亦称“五倍子酸”，广泛存在于山茱萸、大叶桉、掌叶大黄等植物中，是自然界中存在的一种多酚类化合物，在医药、化工、生物、食品等领域有广泛的应用）设计合成了Lead compound B（活性较差，推测应是LogP较低所致），再进一步优化，设计并合成了一系列结构新颖的三氟乙基硫醚（亚砜）类化合物（见图2），并对所合成的化合物进行生物活性测定。

图2 目标化合物FA-1～FA-7的设计思路

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振仪（Bruker Avance 600 MHz型）、LCMSD-Trap-VL&Agilent LC-MS 6130；Buchi熔点仪、Buchi R-100型旋转蒸发仪、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器。

本实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

1.2 目标化合物的合成

图3 目标化合物FA-1～FA-7的合成路线

目标化合物FA-1～FA-7的合成路线如图3所示，中间体Ⅱ2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺的合成方法参考已知文献[9]。

1.2.1 中间体Ⅰ（取代苯甲酰氯）的合成

100 mL反应瓶中加入取代苯甲酸0.01 mol、氯化亚砜20 mL和N,N-二甲基甲酰胺0.1 g，搅拌回流8h。TLC监测反应，反应结束后将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，得到相应的中间体Ⅰ，直接用于下一步反应。

1.2.2 目标化合物的合成

化合物FA-1～FA-6的合成方法：将中间体Ⅱ2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺239.0 g（1mol）、三乙胺111.1 g（1.1 mol）及二氯甲烷40 mL，置于250 mL反应瓶中，冰浴下搅拌30 min，并向其中滴加中间体Ⅰ（1.05 mol）。滴加完毕后，加热回流4 h。TLC监测反应至结束。反应液降至室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取（3×60 mL），有机层合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤除去无水硫酸镁，有机相减压浓缩除去溶剂，得粗品目标物，柱层析提纯（乙酸乙酯与石油醚体积比1∶6）得目标化合物。

化合物FA-7的合成：冰浴下，将1 g（0.002 8 mol）化合物FA-6置于100 mL单口瓶中，加入40 mL氯仿，再分批加入间氯过氧苯甲酸0.35 g（0.001 7 mol），搅拌反应3 h。TLC监测反应至结束。萃取反应液，有机相用适量硫代硫酸钠水溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸馏除去溶剂后得到目标产物。

化合物FA-1～FA-7的化学结构、理化性质及反应收率见表1。

目标化合物的表征数据见表2。

表1 目标化合物的理化性质

表2 化合物表征数据

（续表）

1.3 生物活性测定

生物活性测定方法参考文献[15-16]。

化合物FA-1～FA-7对朱砂叶螨（2龄幼螨）生物活性测试结果见表3。

表3 目标化合物对朱砂叶螨的杀螨活性

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的合成

目标化合物FA-1～FA-7收率为65.3%～85.7%。新化合物结构经1H NMR及LC-MS确证，所有表征数据与相应的化合物基本一致。

2.2 目标化合物的杀螨活性

生物活性测试结果表明：在质量浓度为100 mg/L时，7个目标化合物对朱砂叶螨均有一定的杀螨活性，其中，化合物FA-6、FA-7对朱砂叶螨的活性可达100%；在质量浓度为6.25 mg/L时，化合物FA-1～FA-5基本无杀螨活性，化合物FA-6、FA-7仍具有70%以上的杀螨活性。据推测，可能是取代基2-CH2Cl起到了关键作用。化合物FA-6、FA-7可作为先导化合物进行下一步研究。