药物涂层球囊研究进展

魏渠成 蒋峻

在过去四十年中，经皮冠状动脉介入（precuta neous coronary intervention）治疗有了长足的发展。1979年Gruntzig医生开展了经皮冠状动脉血管成形术[1]，打开了冠状动脉介入治疗的大门。为了克服血管成形术后的血管弹性回缩，金属裸支架应运而生[2]。然而金属裸支架较高的支架内再狭窄率，促使了药物洗脱支架的开发[3-7]。目前经皮冠状动脉介入治疗的标准术式是球囊扩张+药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）技术。然而，由于血管内皮化的延迟，DES仍存在着支架内血栓及再狭窄的风险[8-11]，并且对于支架内再狭窄、小血管病变和分叉病变，DES的治疗效果并不理想。而药物涂层球囊（drug coated ballon，DCB）对这类病变有着独特的优势。与DES相比，DCB的主要优势有：（1）药物与血管内皮接触的面积更大，药物浓度高，药物覆盖均匀；（2）无高分子聚合材料，降低炎症反应，避免血管内皮化延迟；（3）保留血管原有的解剖结构；（4）双联抗血小板时间短。DCB与传统的血管内成形术（plain old balloon angioplasty，POBA）比较相似，其区别是球囊表面有一层药物涂层，通过球囊与血管壁的接触将药物输送至内皮细胞。药物涂层通常由高浓度的抗内皮增生药物（如紫杉醇）和药物载体组成。

1 DCB在支架内再狭窄的应用

支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是药物球囊的主要适应证。在金属裸支架（bare metal stent，BMS）或DES-ISR患者中，DCB治疗效果显著优于POBA。PACCOCATH-ISR研究最早比较了DCB和POBA在BMS-ISR中的治疗效果，结果显示6个月后晚期管腔丢失DCB为（0.03±0.48）mm，POBA 为（0.74±0.86）mm（P=0.002）[12]；5 年靶血管血运重建率DCB为9.3%，POBA为38.9%（P=0.004），心血管事件发生率DCB为27.8%，POBA为59.3%（P=0.009）[13]。PEPCAD-Ⅱ研究比较了DCB和DES在BMS-ISR中的治疗效果，结果显示6个月后晚期管腔丢失 DCB 为（0.17±0.42）mm，DES为（0.38±0.61）mm（P=0.03）；1年靶血管血运重建率 DCB 为6%，DES为15%（P=0.15），心血管事件发生率DCB为 9%，DES为 22%（P=0.08）[14]。RIBS V 研究显示在BMS-ISR患者中，与DES相比，DCB在靶血管重建率和心血管事件发生率方面差异无统计学意义。

Seiji等[15]研究发现对于DES-ISR，DCB治疗后支架内再狭窄率明显高于BMS-ISR，尤其是晚期（＞18个月）支架内再狭窄率（16.8%vs 2.5%）。PEPCAD-DES研究比较了DCB和POBA在DES-ISR中的治疗效果，结果显示6个月后晚期管腔丢失DCB 为（0.43±0.61）mm，POBA 为（1.03±0.77）mm（P＜0.001），再狭窄率 DCB为 17.2%，POBA为58.1%（P＜0.001），心血管事件发生率 DCB为16.7%，POBA 为 58.1%（P＜0.001）[16]。RESTORE 研究入组了172例DES ISR患者，分别接受DCB治疗和DES治疗，结果显示9个月后两组晚期管腔丢失无明显差异[（0.15±0.49）mm vs（0.19±0.41）mm，P=0.54][17]。ISAR-DESIRE研究比较了DCB和DES在DES-ISR患者中的应用，结果显示DCB治疗再狭窄率与 DES相当（38%vs 37.4%，P=0.007）。PEPCAD China研究比较了在亚洲人群中，DCB和紫杉醇药物涂层支架在DES-ISR中的应用，结果显示DCB组全因死亡和心肌梗死发生率显著低于DES 组（3.7%vs 11.8%，P=0.03）[18]。RIBS-Ⅳ研究比较了DCB和依维莫司洗脱支架在DES-ISR中的治疗效果，结果显示1年后DES组靶血管血运重建率为8%，DCB组为16%（P=0.035）[19]，随访3年时DES组心血管事件发生率显著低于DCB组（12.3%vs 20.1%，P=0.04），这主要得益于DES组较低的靶血管血运重建率（7.1%vs 15.6%，P=0.015），两组远期靶血管血运重建率、心源性死亡率和心肌梗死发生率相当（2.6%vs4%；3.9%vs3.2%；2.6%vs 4.5%）[20]。CHEN 教授等[21]的 RESTORE ISR 研究评估了新一代Restore DCB和SeQuent Please DCB在DES-ISR中的应用，结果显示术后1年两组靶血管管腔狭窄程度相当（P=0.87）。

2 DCB在小血管病变中的应用

冠状动脉小血管病变在介入治疗中常见，而血管管腔大小是再狭窄的重要危险因素之一。PEPCADⅠ研究最早评估了DCB在小血管病变中的应用，该研究入组了120例患者，病变血管管腔直径在2.25～2.8mm，其中26.7%（32/120）的患者接受了DCB+BMS治疗，6个月后单纯DCB扩张患者晚期管腔丢失为（0.16±0.38）mm[22]，36 个月后 DCB 组心血管事件发生率 6.1%（5/82），DCB+BMS 组为37.5%（12/32），靶血管血运重建率DCB组为4.9%（4/82），DCB+BMS 组为 28.1%（9/32）[23]。PICCOLETO研究比较了单纯DCB和DES在小血管病变中的治疗效果，病变血管管腔直径＜2.75mm，结果显示DCB组血管再狭窄率和心血管事件明显高于DES组（32.1%vs 10.3%，P=0.043；35.7%vs 13.8%，P=0.054）[24]。而BELLO研究结果显示对于管腔直径＜2.8mm的小血管病变，DCB+必要时BMS治疗其2年心血管事件发生率和靶血管血运重建率低于DES组（14.8%vs 25.3%，P=0.08；6.8%vs 12.1%，P=0.25）[25]。而3年Kaplan-Meier生存曲线结果提示DCB组心血管事件发生率显著低于DES组（14.4%vs 30.4%，P=0.015）[26]。Zeymer等[27]前瞻性的真实世界研究总共479例病变血管直径在2.0～2.75mm的患者，其中9.2%的患者为STEMI，14.8%的患者为NSTEMI，99%的患者接受了单纯DCB治疗，9个月后靶血管血运重建率为3.6%，心血管事件发生率4.7%，无患者出现心源性死亡。BASKET-SMALL 2研究是目前有关DCB和DES在小血管狭窄中应用最大的RCT研究，共758例患者，主要终点是术后12个月心血管事件发生率，结果显示两组间差异无统计学意义（DCB 7.5%vs DES 7.3%，P=0.918）[28]。徐波教授的RESTORE SVD研究是中国有关DCB和DES在小血管病变中的RCT研究，结果显示术后1年，DCB组和DES组靶血管狭窄程度相当[29]。提示对于小血管病变，单纯DCB治疗可作为DES之外的其他治疗选择。

3 DCB在分叉病变中的应用

分叉病变是PCI治疗中的难点，尤其是边支血管的再狭窄。DEBIUT研究最先评估了DCB+BMS在分叉病变中的应用，该研究共20例患者，在主支血管和分支血管DCB扩张后于主支血管植入BMS，双联抗血小板治疗3个月后改为阿司匹林，4个月后无患者出现急性心血管事件或亚急性血管闭塞[30]。Stella等共117例分叉病变患者，分别接受：（1）DCB扩张主支和分支血管+主支血管BMS治疗；（2）主支血管BMS+分支血管POBA治疗；（3）主支血管DES+分支血管POBA治疗，结果显示6个月后分支血管再狭窄率分别为24.2%，28.6%和15%（P=0.45），心血管事件发生率分别为20%，29.7%和17.5%（P=0.40）。BABILON研究共108例分叉病变患者，随机分组至：（1）DCB扩张主支和分支血管+BMS必要时T支架术或：（2）DES必要时T支架术，结果显示DCB组的主支血管再狭窄率和心血管事件发生率显著高于DES组（13.5%vs 1.8%，P=0.027；17.3%vs 7.1%，P=0.105）[31]。

有少数专家提出对于分叉病变采用单纯DCB技术，PEPCAD BIF共64例分叉病变患者，分别接受DCB治疗和POBA治疗，结果显示POBA组再狭窄率为 26%，DCB 组为 6%（P=0.045）[32]。提示对于预扩张充分且无明显弹性回缩的分叉病变，可考虑使用DCB技术。

4 DCB在CTO病变中的应用

慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）是PCI血运重建治疗中的难点。PEPCAD-CTO研究比较了BMS+DCB和DES在CTO中的应用，BMS+DCB组中病变血管由BMS血运重建后，于支架内和支架两端DCB扩张，结果显示再狭窄率BMS+DCB组为27.7%，DES 组为 20.8%（P=0.44），心血管事件BMS+DCB 组为 14.6%，DES组为 18.8%（P=0.58）[33]。

5 DCB在STEMI中的应用

DEB-AMI研究最早评估了DCB+BMS在STEMI中的应用，该研究共150例STEMI患者，结果显示晚期管腔丢失程度DCB+BMS组为（0.74±0.57）mm，BMS 组为（0.64±0.56）mm，DES组（0.21±0.32）mm（P＜0.01），心血管事件发生率分别为23.5%、20.0%和4.1%（P=0.02）[34]。最新的 REVELATION研究显示，对于STEMI患者，DCB治疗患者9个月后血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）与紫杉醇药物涂层支架相当（0.92 vs 0.91，P=0.27），两组的晚期管腔丢失程度也类似（0.05mm vs 0.00mm，P=0.5）[35]。

6 DCB临床使用流程

中国专家共识推荐使用传统或半顺应性球囊进行预扩张，球囊/血管直径比率0.8～1.0，压力8～14atm，以避免夹层。同时符合以下3种条件，可以使用DCB治疗：血管没有夹层，或者为A、B型夹层；TIMI血流Ⅲ级；残余狭窄≤30%。DCB/血管直径比率0.8～1.0，压力7～8atm，扩张时间30～60s，覆盖预处理部位长度并超出边缘2～3cm。有初步研究提示采用切割球囊、棘突球囊或者刻痕球囊预处理病变较普通球囊可能取得更满意的扩张效果且减少严重夹层的发生，对于严重钙化病变可能还需使用旋磨或激光等去斑块技术已取得满意的预处理效果。

7 DCB双联抗血小板（DAPT）治疗时间

目前对于DCB治疗后的DAPT治疗时间尚无明确的指南推荐。国外有专家推荐对于DCB治疗的患者，DAPT治疗时间至少为6个月[36]。中国专家共识推荐对于DCB治疗患者，术后DAPT至少1个月，根据既往植入支架的类型，DAPT治疗时间可延长至3～12个月不等。对于急性冠脉综合征（ACS）患者，DCB治疗后DAPT治疗时间至少应为12个月。对于出血高危的患者，可适当缩短DAPT的治疗时长以降低出血风险。Miglionico等[37]对82例出血高危的ISR患者，DAPT治疗时长为1个月，结果显示DCB治疗后晚期管腔丢失BMS-ISR为（0.25±0.35）mm，DES-ISR 为（0.22±0.30）mm（P=0.714），3年无临床事件生存率81.4%（BMS-ISR 82.3%，DES-ISR 79.4%）。

8 小结和展望

DCB技术打开了冠状动脉介入治疗新的大门，是冠状动脉介入的里程碑事件。对于支架内再狭窄，DCB治疗效果明显优于传统的血管内成形术，与DES相当；对于心血管病变，DCB不亚于DES。但不可否认，DCB技术目前仍存在许多不足，如血管扩张后的弹性回缩、撕裂夹层和急性闭塞。与目前的DES相比，DCB以临床硬终点的临床RCT研究、患者数量都显不足，对于双联抗血小板的最佳使用时长尚无明确证据，仍有待于后续更多更大规模的临床研究。除紫杉醇外，也有初步研究提示采用纳米技术载体的雷帕霉素类DCB效果不错，未来如能进一步提高DCB药物涂层的耐久性可使DCB取得更好的应用前景，而腔内影像及生理学指导或可改善DCB的治疗效果。