维生素A在早产儿支气管肺发育不良预防中的研究进展

李 虹 综述，李廷玉 审校

(重庆医科大学附属儿童医院儿童营养与健康重庆市重点实验室 400014)

维生素A(vitamin A,VA)是人体必需的一类营养素，能影响正常视觉、生长发育、铁代谢、免疫及生殖功能、参与合成糖蛋白和黏蛋白。VA的缺乏可导致儿童视力障碍、贫血、呼吸道疾病等的发生。支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是一种严重威胁到患儿存活率及生存质量的慢性肺部疾病。有研究表明VA可能对预防患儿发生BPD有利，但也有部分学者提出不同的观点，现将目前VA在BPD预防中的研究进展综述如下。

1 VA的概述

1.1VA的概念 VA是指具有全反式视黄醇生物活性的一组类视黄醇物质，并非一种特定成分，其包括视黄醇、视黄醛、视黄酸及酯类，视黄酸是VA在体内发生多种生理作用的重要活性形式[1-2]。

1.2VA的转运 VA在小肠细胞吸收，经淋巴系统入血，转运至肝脏酯化后储存在星状细胞，当周围靶组织需要时，水解为视黄醇与在肝脏合成的视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)结合，再与血浆中的转甲状腺素蛋白结合形成复合体。上述复合体与靶细胞上的RBP受体相结合，将视黄醇释放转变为视黄酸，与其细胞核膜的特异性受体视黄酸核受体(retinoic acid receptor，RAR)和类视黄醇核受体(retinoids X receptor，RXR)相结合，上调或抑制几百种基因的表达，视黄酸作为核激素发挥作用[1]。

1.3VA的作用 VA是机体重要的微量营养素，其主要作用在于构成感光物质、影响上皮稳定性及完整性、促进生长发育、维持和促进免疫功能等[1-2]。

1.4VA的流行病学 VA缺乏是儿童严重感染和死亡发生的最主要营养因素之一，世界卫生组织报道：VA缺乏主要表现在影响6岁以下儿童视觉及生长发育，损害免疫功能及抗感染能力，导致各种疾病，是多个发展中国家的主要公共卫生问题，已被列为联合国千年发展目标重点消灭疾病之一[1]。由于早产儿通过胎盘转运VA的能力有限，所以其出生后往往储存较少而表现为普遍缺乏[3]。VA缺乏在我国仍然是一个公共卫生问题[4]。

2 VA与早产儿支气管肺发育

2.1早产儿相关概念 早产儿是指胎龄小于37周(<259 d)的新生儿，胎龄小于28周(<196 d)为极早早产儿或未成熟儿，胎龄28～<34周(196～<238 d)的为中期早产儿，胎龄34～<37周(238～<259 d)为晚期早产儿；低出生体质量儿指出生体质量小于2 500 g的新生儿，出生体质量小于1 500 g为极低出生体质量儿，出生体质量小于1 000 g为超低出生体质量儿。低出生体质量儿中大多是早产儿，但也有足月或过期小于胎龄儿[5]。

2.2BPD的概念 BPD的概念目前尚不统一，其发展演变主要过程如下：1967年NORTHWAY等[6]首次报道主要发生在早产儿，日龄超过28 d仍依赖氧疗，称为“经典型”或“老型”BPD。近年随着围生医学和新生儿重症监护室的发展，出现一种“新型”BPD[7-8]，表现为低体质量、住院过程中逐渐出现氧依赖、纠正胎龄36周仍依赖氧疗。有学者将BPD定义为出生后28 d及纠正胎龄36周(或出生后56 d)仍需要氧疗的早产儿[9]，同时又根据患儿的用氧程度及时间分轻中重度[10]，是早产儿尤其是极低和超低出生体质量儿中常见的一种慢性肺部疾病[11]。有研究显示，胎龄每少1周，BPD的发生率增加2～3倍[12],给卫生保健系统带来了巨大的经济负担[13]。

2.3VA与肺发育的关系 VA对胎儿期肺发育的4个阶段(假腺体期、成管期、成囊期、肺泡期)有重要作用，其缺乏可导致肺发育不良，并伴随着对氧的依赖延长[14]。CHYTIL[15]通过大鼠实验总结发现VA对肺的分化、成熟有影响，主要表现在以下两方面:(1)VA缺乏可致气管和支气管鳞状上皮化生,补充VA相关制剂可改善其形态学改变；(2)VA可影响肺基因表达,视黄基酯、RBP及视黄酸结合蛋白可聚集于肺脏，同时部分RAR的亚型在肺脏表达,前所述蛋白与视黄酸调控的基因表达有相关性，若肺部视黄基酯被明显消耗,则细胞RBP水平将发生明显改变,说明VA参与肺发育。ALBERTINE[16]发现给予长期通风早产儿羔羊BPD动物模型补充VA，可改善肺泡形成和肺泡毛细血管生长，降低肺实质弹性蛋白信使核糖核苷酸的表达和弹性纤维的积累，实现更好的气体交换。CHAILLEY-HEU等[17]通过监测VA缺乏大鼠胎肺发育的相关蛋白水平，认为VA缺乏可能是大鼠胚胎肺发育延缓的原因之一。

3 VA与早产儿BPD预防

3.1VA与早产儿BPD ARAKI等[18]对1 011例新生儿进行补充VA治疗，提示可能有效降低极低出生体质量儿纠正胎龄至36周后对氧的依赖。CHABRA 等[19]总结到极低出生体质量儿VA的水平在予以肌内注射后的第1个月得到改善和维持。有学者总结到补充VA可预防极低、超低出生体质量儿的病死率和长期发病率[20-21]。MOREIRA等[22]通过回顾性分析178例超低出生体质量儿作为观察组和对照组，早期均给予经鼻持续正压通气、气管内滴入肺表面活性物质等常规处理，观察组补充VA，结果表明观察组的中重度BPD的发生率较对照组降低11%，由33%下降至22%。KIATCHOOSAKUN等[23]对80例极低出生体质量儿进行观察，测量补充前后的VA水平，补充VA能够减少此类患儿插管时间、氧疗时间，并能缩短住院时间。董西慧等[24]通过对89例早产儿的回顾性分析发现，其生后1个月内血清VA水平较低，可能需要较大剂量补充外源性VA。但是LONDHE 等[25]给早产小于胎龄儿及适于胎龄儿补充相同剂量的VA，发现并不能降低BPD发病率及死亡的风险，但适于胎龄早产儿血中视黄醇及RBP的水平有所提高。有学者甚至认为VA缺乏对慢性肺疾病的发生及婴儿早期死亡率无明显影响[26-28]。

3.2VA在早产儿BPD预防中的作用 大量研究表明，肺表面活性物质、一氧化氮吸入、机械通气及激素可作为BPD的治疗手段[10,29-34]，国外临床试验表明，补充VA可能降低BPD发生率而逐渐运用到临床中[23,35-37]。1999年，一项临床研究结果显示，予超低出生体质量儿肌内注射VA(5 000 U/次，3次/周)，至纠正胎龄36周，可降低其BPD发生率[38]。2003年，AMBALAVANAN等[39]通过将120例极低出生体质量儿随机分为3组：标准组(5 000 U，3次/周，持续4周)、高剂量组(10 000 U，3次/周，持续4周)、每周1次给药组(15 000 U,1次/周，持续4周)方案，结果发现高剂量、每周1次给药组未减少VA的缺乏，而标准方案在一定程度上减低BPD风险，因此推荐给予早产儿标准方案为最佳选择。2004年，美国肠道内、外营养指导小组推荐的营养指南提出，对于早产儿VA常规需求量为[700～1 500 U/(kg·d)]，若合并肺部疾病，则为[1 500～2 800 U/(kg·d)][40]。2010年，欧洲早产儿营养指南建议提出，出生体质量大于或等于1 000 g的新生儿VA推荐补充剂量为[1 332～3 330 U/(kg·d)]；因缺乏数据支持，对超低出生体质量儿则未给出明确建议[41]。2013年，我国营养学分会儿科学组推荐指出，行肠外营养期间新生儿VA补充剂量为[495～990 U/(kg·d)][42]。2014年，国外一项临床随机双盲实验也表明，给予出生体质量小于或等于1 500 g的早产儿肌内注射VA(5 000 U，3次/周,持续4周),可降低BPD发生率，并能减少住院及呼吸机使用时间[25]。2015年，申芳芳等[43]通过临床研究发现，治疗组在呼吸机使用期间，经气管插管内给予VA[1 000 U/(kg·d),1次/天]，对早产儿BPD的发生有预防作用。2016年，国内一项临床研究显示，在常规治疗的基础上结合大剂量VA口服[5 000 U/(kg·d)，持续4周]，可降低BPD在极低出生体质量儿群体的发生率[44]。2018年，谢健兴等[45]通过临床研究发现，布地奈德雾化联合VA口服可降低BPD的发生率。有学者研究验证了补充VA在BPD中的作用被支持，且无严重不良反应[46-47]，但纳入病例较少，需要大样本资料和分析进一步证实。但GAWRONSKI等[48]发现，VA虽有助于降低患儿BPD的发生，但治疗效果与正常治疗组相比差异无统计学意义(P>0.05)。UBEROS等[49]对极低出生体质量儿在出生后的28 d予以肌内注射VA(5 000 U，3次/周)，结果发现VA补充组在氧疗时间或BPD的风险没有明显作用。因此，国内、外对VA 用于BPD临床治疗尚无统一的剂量使用 (或推荐) 标准。

综上所述，VA 是一种脂溶性维生素，其对维持上皮完整，以及对呼吸系统、消化系统、免疫系统等的正常生长和发育发挥着重要作用。随着人们对疾病的认识，VA水平与早产儿疾病发生的相关问题越来越受到关注，以上虽有研究表明补充VA对早产儿BPD防治有益，但目前VA补充途径、补充剂量、联合用药等尚缺乏大量相关循证依据，仍有待于扩大样本量及建立数据库做进一步研究。