1例临床表现酷似病毒性脑炎的桥本氏脑病的病例报道

唐 逸，张健煜，史 颖，刘雨朦，金 晶，黄 芳，孙永安，李娇娇，庞灵恩，何明利

(徐州医科大学附属连云港医院神经内科，江苏连云港222002)

桥本氏脑病(HE)是一种罕见的神经系统疾病，常因早期临床症状酷似卒中、脑炎或精神疾病而常被误诊。该病往往合并免疫性甲状腺炎，最早作为甲状腺相关性神经系统病变报道，直至1991年SHAW等提出了HE这一概念。HE是一种复发进展性的多型性疾病，以出现癫痫、运动障碍、亚急性认知功能障碍、精神症状及类固醇治疗有效为特征。目前尚缺乏国际广泛认可的HE诊断标准，这使临床医生必须依赖相关文献完成诊断。本科收治1例以头痛发热起病继之出现痫性发作，其临床表现酷似病毒性脑炎的HE患者，罕见特殊，现报道如下。

1 临床资料

患者女，28岁，因“发热10 d，意识不清伴肢体抽搐3 d”于2018年2月20日入院。入院10 d前患者无原因地出现头痛、发热，最高体温38.5 ℃，社区医院对症治疗后症状缓解。发病7 d后3 h内全身痉挛性癫痫发作5次，每次抽搐持续3～4 min，发作期间意识清楚。癫痫发作后的脑电图为低幅快活动表现，未见痫性发电波；头颅CT、MRI未见异常。给予苯巴比妥、地西泮、更昔洛韦治疗至转入本院。否认既往头外伤与手术史。入院查体：患者意识模糊，反应迟钝，定向力、记忆力、计算力均减退，时有行为异常，轻度颈抵抗，克氏症阴性，双侧巴宾斯基征(-)，余神经系统未见异常。

外周血中性粒细胞比率79.6%，淋巴细胞比率16.2%，磷酸肌酸激酶(CPK) 3 546 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)30.8 U/L。甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸(T3) 0.77 pmol/L，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3) 3.7 pmol/L，甲状腺素(T4)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)未见异常。脑脊液压力正常，细胞数740个/mm3，有核细胞数8个/mm3，葡萄糖4.33 mmol/L，蛋白27.6 mg/dL，抗谷氨酸受体(NMDA型)抗体IgG、抗谷氨酸受体(AMPA1型)抗体IgG、抗谷氨酸受体(AMPA2型)抗体IgG、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体IgG、抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体IgG、抗GABA B受体抗体IgG均为阴性，氯化物、IGG、ADA、细菌培养未见异常；抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)64.10 IU/mL、抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)95.90 IU/mL、促甲状腺激素受体抗体(TR-Ab，-)。 血凝、红细胞沉降率、电解质、尿常规、肾功能、肝功能、肿瘤标志物、肌钙蛋白、糖化血红蛋白、自身免疫抗体谱、C-反应蛋白、降钙素原、TORCH均在正常值范围。动态脑电图提示基本节律慢化，散在5～7 Hz θ波伴稍多8～9 Hz α波活动，清醒时见较多4～6 Hz θ波活动，未见尖、棘慢波发放。甲状腺超声未见异常。

入院初步诊断为“病毒性脑炎”，予甲泼尼龙、更昔洛韦静脉滴注，联合抗癫痫治疗。入院第3天病情加重，呈木僵状态，自主睁眼，不语，声光刺激无反应，双侧角膜反射、头眼反射存在，右侧手指、脚趾出现肌阵挛，肌张力增高。结合脑脊液检查结果及TPO-Ab、TG-Ab阳性，修正其诊断为HE。给予大剂量(500 mg/d)甲泼尼龙冲击1周后神志转清，后予甲泼尼龙逐渐减量至小剂量维持，1个月后患者症状部分缓解，认知较前改善，无精神症状及抽搐，复查TPO-Ab、TG-Ab滴度较前下降。

2 讨 论

2.1HE的诊断与鉴别诊断 HE的诊断尚无公认标准，临床上多采用1999年PESCHEN-ROSIN等[1]提出的诊断标准：(1)不明原因的复发性肌阵挛、癫痫大发作、局限性神经功能缺失或精神疾病；(2)至少符合以下4项中的3项，EEG异常、AMAs升高、脑脊液蛋白升高和(或)出现寡克隆带、头颅MRI未见明显异常。而2003年CHONG等[2]在其研究中使用的诊断标准为：抗甲状腺抗体血清浓度升高，且没有任何感染或其他原因证据存在的脑病。2006年CASTILLO等[3]提出类似而更为具体诊断标准：(1)表现为认知损害及以下一项或多项的脑病，神经精神病学特征(如幻觉、妄想、偏执)、肌阵挛、癫痫大发作或局灶性发作和局部神经功能缺损;(2)血清甲状腺抗体的存在(TPO或微粒体)；(3)甲状腺功能正常(血清超敏促甲状腺激素0.3～5.0 mIU/L)或轻度甲状腺功能低下(血清超敏促甲状腺激素5.1～20.0 mIU/L)无法解释的脑病；(4) 血液、尿液或脑脊液检查可排除传染、中毒、代谢异常或肿瘤原因；(5)血清学检验无神经元电压门控钙通道、电压门控钾通道或其他副肿瘤性自体抗体指向其他诊断;(6)神经影像学检查没有发现血管性、肿瘤或其他结构损害可以解释的脑病(7)激素治疗有效。2007年MOCELLIN等[4]提出的也是类似的排他性诊断标准。自HE被发现以来，各项研究中的诊断标准均包含排他性诊断，基于病理生理机制的标准可能更准确。但由于其发病机制尚未阐明，且鉴别诊断范围广，目前排除其他可能的脑病病因仍是HE诊断的基础。随着越来越多的病例被报道，人们对该病的认识不断深入，CASTILLO等[3]提出的诊断标准中有两点被修正：(1)HE并不一定伴随甲状腺功能异常，虽然甲亢患者的相关报道很罕见[5-6]，但患者可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能正常或处在甲状腺功能减退病程中[2,7]；(2)对类固醇治疗缺乏反应这一项不能排除HE可能[2,8]。此外，任何疑似HE患者都应完善抗甲状腺抗体相关检查，阳性结果可进一步支持该诊断。

HE常因神经精神症状而引起注意，伴随抗甲状腺抗体滴度升高，尤其是TPO-Ab[4,9]。抗甲状腺抗体在HE病程中的作用尚未确定，因HE与甲状腺异常并不具有绝对相关性，且抗甲状腺抗体可出现在健康群体及多种自身免疫性疾病患者中，目前倾向于认为抗甲状腺抗体是HE自身免疫过程中的一种附带现象[10-12]。HE患者脑电图特异性不高，但往往呈弥漫性慢波，也可出现额颞叶的弥漫性或局灶性改变、癫痫样异常改变，多见θ、δ波，或呈现三相波、周期性放电、光源发作性。影像学检查多无异常，可见头部血流灌注下降，也有报道白质存在多灶强化[9,13-14]。

本例患者发热后出现头痛、抽搐，为中枢神经系统感染继发癫痫的典型临床表现，但患者脑脊液清亮，有核细胞数、糖、氯化物、细菌培养均无异常，且无脑脊液ADA升高，可排除脑脊髓膜炎。患者入院第3天病情进行性加重呈木僵状态，无脑脊液蛋白与免疫球蛋白升高，与病毒性脑炎不符。且患者在入院前经抗病毒治疗效果差，TORCH阴性可排除病毒性脑炎可能。本例体温升高可能与自身免疫机制介导产生的抗原抗体复合物激活产生致热源细胞有关[15]。该患者影像学检查未见异常，同时实验室检查结果无证据表明患者存在感染、中毒、代谢、肿瘤等异常，排他性诊断明确，且其抗甲状腺抗体明显升高，也完全符合PESCHEN-ROSIN等[1]提出的诊断标准。

2.2HE的临床分型、治疗与预后 KOTHBAUER-MARGREITER等[16]根据临床表现将HE分为两型，两型症状存在部分重叠。Ⅰ型为血管炎型：表现为伴或不伴意识障碍的非持续性局灶神经功能缺损的中风发作，可合并癫痫发作或不定期复发，预后较好。Ⅱ型为扩散进展型：起病隐匿，神经损害进行性恶化、痴呆、精神异常(幻觉、冷漠、社会孤立)、嗜睡或昏迷，常出现局灶性或全面癫痫发作，可能出现肌阵挛、震颤、共济失调，神经影像学无异常改变，病程可呈现波动性，预后较差。本例患者起病隐匿，进行性恶化，有痫性发作，呈现木僵状态，病程中无明显的局灶性神经功能损害，故分型诊断为Ⅱ型。值得庆幸的是，相较于诊断，治疗方法是明确的，大多数研究表明激素治疗非常有效，早期应用激素治疗有助于改善预后。常见的激素治疗包括连续5 d静脉应用甲基强的松龙(500～1 000 mg/d)、口服强的松(1～2 mg·kg-1·d-1)并逐渐减量，二者可单一或联合(静脉用药后改口服)用药。有研究表明，HE患者的抗甲状腺素抗体滴度在激素减量、停药后升高，对于再发HE患者，增加类固醇药物用量是必要的[2,17-18]。值得注意的是，在缺乏临床随机试验的情况下，HE的激素疗程主要依据临床经验，通常持续1～2年，在治疗过程中患者有可能出现耐药状态。如果泼尼松单药治疗失败或者需要减少激素用量时，可与甲氨喋呤、环磷酰胺、利妥昔单抗等免疫调节剂联合使用[18-20]。复发或对激素治疗不敏感的患者也可采用二线治疗，如静脉应用免疫球蛋白、血浆置换[21-22]。免疫球蛋白常以2 g·kg-1·d-1连用5 d，可采用单一疗程或多疗程治疗[21-22]。本例患者大剂量激素冲击治疗后明显缓解，与相关文献一致[23]。除了上述主要治疗手段外，对于合并桥本氏甲状腺炎患者也可合用左旋甲状腺素等治疗，出现癫痫发作、癫痫持续状态的患者也应联用抗癫痫药物。血浆置换可减少抗甲状腺抗体，但也有抗体滴度明显下降，病情未见好转的案例，这或许说明抗甲状腺抗体水平与疾病无相关性，抗甲状腺抗体即使作为替代性标志物，也无法指导用药。有学者发现血清、脑脊液中的IgG与症状改善相关，或许可以作为疾病活动性标志物，指导激素用量及用药时间[24-26]。

2.3HE的发病机制 HE的病理生理机制目前仍不明确，存在如下假说：(1)血管炎假说，即自身免疫机制介导的血管炎引起微血管破坏导致脑水肿或者脑血流低灌注[2,27]；(2)体液免疫学说，某些未知抗体与中枢神经系统和甲状腺组织的共性抗原引发自身免疫反应而致病[28]；(3)脑血流低灌注学说，自身抗体或免疫复合物沉积导致的微血管损伤，进而引起脑血流低灌注[29]。血管炎假说得到了一些病理支持，但HE病例罕见，且极易误诊，这些依据可复制性很低。HE相关研究中致病原因、病程中的病理生理过程亟待探讨。目前，突出难点之一是抗甲状腺抗体在致病过程中扮演的角色。一些学者认为，抗体水平与病程有相关性，抗体水平会随症状的改善而降低，并在复发时增加。血清抗体趋于正常是预后良好的指标，停止激素治疗后治愈率较高。治疗后抗体水平波动或维持在较高水平的患者，其复发风险可能更高。早期学者甚至考虑抗甲状腺抗体具有致病性[18,24,30]。也有一些学者认为，抗甲状腺抗体与HE之间有相关性，但并没有明确是否为因果关系或线性关系，也没有证据表明抗体滴度与临床严重程度的关系[31-33]。抗甲状腺抗体在许多疾病中都可能升高，甚至健康人群也可出现升高[34]，这提示HE可能只是多系统自身免疫疾病的一部分，而不是一种单一的疾病[35]。本例患者的自身免疫性相关检查均为阴性，并未发现症状由某一全身性免疫疾病引发的证据。HE病理生理机制的揭露或许可以为更明确的诊断标准、更规范的治疗方案提供新思路。