核苷(酸)类似物对乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张的影响

朱艳萍，胡欣欣，袁 灵，曾白梅 综述，林世德 审校

(遵义医学院附属医院，贵州遵义 563000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是肝硬化最常见的病因，HBV复制是导致肝硬化患者病情进展的主要因素。食管静脉曲张是肝硬化失代偿的表现，曲张的静脉破裂后常导致致命性的上消化道出血，严重影响肝硬化患者的预后。核苷(酸)类似物抗病毒治疗通过抑制病毒复制，改善肝功能，减轻门静脉高压，预防食管静脉曲张的发生，降低消化道出血的发生率。既往关于乙型肝炎肝硬化食管静脉曲张出血的防治指南也着重强调了病因治疗[1]，因此本文就核苷(酸)类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张的影响作一综述。

1 食管静脉曲张(esophageal varices，EV)形成的机制

EV是在肝硬化门静脉高压的基础上发生的，过去十多年对产生和维持门静脉高压的病理生理过程的研究结论主要有两方面，一是门静脉流出道梗阻，侧支循环形成；二是内脏血管扩张，高动力循环状态形成。前者为门静脉高压的首发因素，而后者则是维持和加剧门静脉高压的主要因素。一氧化氮(NO)是强有力的血管舒张因子，在门静脉高压高动力循环中起关键作用。一氧化氮合成酶(NOS)是NO合成的关键酶，肝硬化门静脉高压时内脏血管内皮细胞NOS表达增加，产生高浓度的NO，引起内脏血管明显扩张，外周阻力降低，心输出量增加，水钠潴留，造成高动力循环；而脾动脉、肠系膜动脉扩张充血，门静脉回流增加，维持并加重了门静脉高压。门静脉压力升高后血液经过胃左和胃短静脉流入腔静脉系统，使侧支循环开放，导致食管静脉曲张。

2 预防EV破裂出血

据统计，30%的食管静脉曲张的肝硬化患者会发生上消化道出血，未经控制的出血6周内死亡率为20%[2]。HBV相关性失代偿期肝硬化患者的自然病史受HBV DNA复制的影响，疾病进展的风险与HBV DNA水平有关，合并并发症患者的HBV DNA水平高于无并发症患者[3]。早期肝纤维化患者一般不发生静脉曲张，而晚期肝硬化患者静脉曲张发生率高达85%[4]。研究显示随着抗病毒治疗时间的延长，肝硬变程度减轻，食管静脉曲张的程度也随之降低[5-6]。抗病毒治疗是食管静脉破裂出血的独立因素[7]。汪保胜[8]回顾性分析了50例乙型肝炎肝硬化患者的临床资料，结果发现恩替卡韦治疗半年后代偿组患者上消化道出血发生率为3.3%，显著低于失代偿组的30.0%。洪军波等[9]研究早期再出血率与Child-Pugh评分的关系发现早期再出血组Child-Pugh评分为(9.42±2.16)分，非早期再出血组为(5.56±1.64)分，两组差异有统计学意义。由此可见抗病毒治疗时肝功能的储备状态对于出血的影响尤为重要。同时罗东凤等[10]比较了恩替卡韦治疗代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化96周的疗效发现，代偿组患者HBV DNA等肝脏各项指标治疗前后均优于失代偿组患者(P<0.05)，108例患者最终有10例发生上消化道出血，其中代偿组2例，失代偿组8例，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。代偿期肝硬化为肝病的早期阶段，此阶段给予有效的抗病毒治疗将会减低降低HBV复制的速度，减轻病情的进一步发展，阻止其发展成为更为难治的失代偿肝硬化。

研究证实，抗病毒2年可以有效减少早期再出血及迟发性再出血[11]，LI等[7]对抗病毒治疗超过5年的乙型肝炎肝硬化患者的临床资料进行分析，结果显示5年后恩替卡韦组和阿德福韦酯组的出血率分别为17.2%、28.6%，显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，但拉米夫定组出血率为53.3%，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，且拉米夫定治疗组发生病毒反弹的3例患者均出现上消化道出血，这可能与拉米夫定长期治疗后乙型肝炎病毒的YMDD基因突变有关。因此如果条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强、耐药发生率低的核苷(酸)类似物。肖绍树等[12]观察内镜下套扎联合抗病毒治疗的疗效，结果发现抗病毒组食管静脉曲张复发率、再出血率分别为12.5%、6.25%，显著低于非抗病毒组的30.0%、20.0%，差异具有统计学意义。说明内镜下套扎只能暂时降低静脉曲张出血风险，长期抑制病毒复制才是预防静脉曲张的发生及出血的根本。上述研究提示有效的抗病毒治疗对于代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者均具有重要价值，可以降低HBV DNA病毒载量，改善肝功能，降低食管静脉曲张及出血的发生。

3 逆转食管静脉曲张

HBV病毒持续复制是乙型肝炎肝硬化患者病情进展的主要原因[13]，合理有效地进行核苷(酸)类似物抗病毒治疗可以逆转肝硬化[14]。有几项研究报道显示抗病毒治疗HBsAg转阴后，食管静脉曲张也自行消退[15]，说明HBV感染及持续复制是引起食管静脉曲张的主要原因。对此国内学者做出一系列研究，曾阿娟等[16]的一项前瞻性研究显示：经过1年恩替卡韦抗病毒治疗，食管静脉曲张消失率达到26.6%，拉米夫定联合阿德福韦酯组为25.0%，但两组比较差异无统计学意义，说明恩替卡韦单药治疗同拉米夫定联合阿德福韦酯治疗效果相当，两种治疗方案均可用于合并食管静脉曲张的肝硬化患者。钱云松[17]观察了拉米夫定对食管静脉曲张的影响，随访时间长达3年，最终19.8%的患者曲张静脉消退。KOGA等[18]回顾性分析了拉米夫定治疗后食管静脉曲张的形态学变化，治疗结束时有6例患者食管静脉曲张消失或减轻，3例患者食管曲张程度加重，3例曲张程度无变化，但未治疗组食管静脉曲张均恶化，与治疗组比较差异有统计学意义。李长政等[19]也发现乙型肝炎肝硬化患者在恩替卡韦治疗6个月后食管静脉曲张便消失，且3年内未再发生上消化道出血，说明恩替卡韦抗病毒作用强，短期内即可达到抑制病毒复制，预防并发症发生的作用。JWA等[20]的一项病例报告显示，1例48岁男性乙型肝炎肝硬化患者在恩替卡韦(0.5 mg/d)治疗后2年复查胃镜显示食管静脉曲张程度已明显缓解,4年后已完全消退，LAMPERTICO等[21]也得出类似的研究结果。

4 总 结

综上所述，核苷(酸)类似物抗病毒可以预防乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张的发生，减轻曲张程度，甚至可以逆转食管静脉曲张，从而达到降低上消化道出血率的目的。临床效果明显由于单独保肝及内镜下手术治疗，但现有数据大多为回顾性分析研究结果，存在诸多不可控因素，故需要大量前瞻性队列研究进一步证实。