磁共振弹性成像技术在非酒精性脂肪性肝病的应用现状

梁园梓，李道伟

作者单位：

中国医科大学人民医院 辽宁省人民医院放射科，沈阳 110015

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种在全球范围内流行的慢性肝病，可分为多种亚型，包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化，其中NASH是导致肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的一种进展形式[1-2]。随着我国人民经济生活水平不断提高，肥胖人群比例在增加，NAFLD在中国的发病率急剧上升(从2005年的17.3%上升到2015年的43.65%)，现已成为我国第一大慢性肝病[3-4]。组织活检仍是诊断NAFLD肝纤维化分级的金标准[5]，但有创检查会导致部分患者会出现不良反应，甚至极少数的死亡[6-7]。目前，磁共振弹性成像技术作为一种无创检查应用于NAFLD肝纤维化的分期诊断已取得重大进展，笔者将主要阐述磁共振弹性成像技术(magnetic resonance elastic imaging，MRE)的原理基础及其在NAFLD疾病中的应用现状。

1 MRE的基本原理及图像采集

1.1 基本原理

弹性成像即利用材料的弹性特性来维持组织原有尺寸和形状的能力，是一种测量生物组织机械特性的动态成像技术。MRE是以磁共振为基础的成像技术，包括2D-MRE和3D-MRE，MRE可与不同磁共振序列结合，如梯度回波序列(gradient echo，GRE)、自旋回波序列(spin echo，SE)，SE-回波平面成像(echo planar imaging，EPT)及平衡稳态自由进动序列，目前最常用的是以GRE序列为成像基础的60 Hz的2D-MRE[8]，MRE根据剪切波在不同组织的传播速度来探测组织的机械特性，剪切波在较硬的组织传播较快，在较软的组织传播较慢。在剪切波的作用下组织可产生周期性的质点位移，通过运动敏感梯度获得磁共振相位图，在此基础上利用专用软件反演算，得到描绘组织硬度的定量横截面图即弹性图，四个弹性图在四个切片的每一个位置生成一个，在生成的弹性图上绘制感兴趣区域(region of interest，ROI)，并以Kpa为单位描绘四个切片位置中组织的弹性值[9-10]。

MRE通常使用Navier矢量微方程对肝脏组织弹性参数进行反演算[11]，可应用直接反演重建算法或最小二乘法对方程进行求解，即：

式中：λ是常数Lame；μ是剪切模量；u是位移矢量；γ是黏性系数；ρ是密度。剪切模量μ是MRE需要反演求出的弹性参数；位移矢量u可以通过MRI对质点位移进行成像得到。

1.2 图像采集

MRE是一种无创检查，操作步骤易于组织活检，无MRI禁忌的受试者均可进行。有研究得出，60 Hz波可以为患者提供良好的耐受性[12]。MRE的机械波由激发装置产生，通过柔性塑料连接管至被动刺激器，肝脏MRE受试者以仰卧位(一般要求患者禁食4 h后进行此项检查)[13]，将被动刺激器放置于外腹壁上，定位于肝右叶处，使其直接位于肝脏的最大横径部位的上方，若患者存在肝脏解剖变异或术后改变所导致的胸壁畸形，被动刺激器可进行重新定位，并用柔软的弹性带固定，以保持与右上腹肋适当的接触，并且持续16 s屏气来获得4个不连续的轴向切片，总采集时间约2 min[9]。所获得的弹性图用蓝、绿、黄、红四种颜色的伪彩图分别表示肝纤维化的程度[14]。

2 MRE在NAFLD诊断中的应用

NAFLD的发病机制较为复杂，受多种因素的影响，包括代谢、遗传、环境以及胃肠道微生物等。肝脏脂肪堆积可产生促炎症环境，引发肝脏细胞损伤和细胞外基质沉积。氧化应激、脂毒性等病理过程加速疾病进展，在这些因素作用下，肝脂肪变性可进展为肝硬化甚至肝细胞癌[15-16]。

2.1 MRE在区分NAFL和NASH中的应用

NASH已成为美国肝移植的第二大疾病[17]，将近40%的NASH患者在3年内进展为肝纤维化晚期阶段，相比之下，NAFL被认为是具有良性特征的亚型。NASH与纤维化具有明显的共线性，在NAFLD合并肝纤维化F4期的患者中，约94%的病理类型为NASH[15]，因此，早期识别NASH尤为重要。

NASH的病理特征是肝脏脂肪过度沉积伴有肝细胞损伤、炎症和(或)肝纤维化，即分为三个阶段，早期NASH (F0/1)、肝纤维化NASH (F2/3)和NASH肝硬化(F4)[18]。随着NASH病程的进展，肝脏硬度也在增加，多项研究表明，肝细胞损伤会造成肝细胞外基质的变化，在早期无纤维化NASH时，炎症所导致的肝细胞肿胀及间质水肿也会导致肝脏硬度增加，因此可通过测量肝脏硬度检测NASH[19-20]。Chen等[21]的回顾性队列研究，将58例患者按不同病理结果分为NAFL组、早期无纤维化NASH组和纤维化NASH组，得到三组的肝脏平均弹性值分别为2.51 Kpa、3.24 Kpa、4.16 Kpa，可见NASH无纤维化组肝脏平均硬度高于NAFL，纤维化组患者的肝脏硬度值则更高，并且弹性值为2.74 Kpa时，MRE诊断的灵敏度、特异度分别为94%、73%，AUC值为0.93，由此得出，通过MRE检测肝硬度可以区分NAFL和NASH。另外Salameh等[22]的动物实验研究中将54只大鼠分为对照组和实验组通过采取不同的饮食标准(对照组：2周乳清酸饮食；实验组：8周胆碱缺乏饮食)进行MRE成像检测，得到实验组(即诱导产生脂肪性肝炎的大鼠)，肝脏硬度性显著增加；而对照组(即肝脏脂肪变性的大鼠)肝脏硬度保持不变，这一结果表明MRE可根据患者肝脏硬度变化情况早期发现NASH。因此，对于MAFLD患者而言，MRE在区分NAFL和NASH具有较高的可行性。

2.2 MRE在诊断NAFLD合并肝纤维化时的应用

NAFLD的疾病监测主要在于NASH及其进展为肝纤维化、肝硬化的风险。一项随访长达40年共纳入646例NAFLD患者的大规模研究[23]证实，NAFLD相关的肝纤维化是患者死亡率、肝硬化及肝细胞癌强有力的预测因子。并且，心血管疾病代谢风险的增加很大程度上取决于肝纤维化是否为晚期，如NASH伴中晚期纤维化(F3～4期)，甚至一些NAFLD患者在患病晚期肝脏组织完全纤维化[1，15]。因此对于NAFLD合并肝纤维化进行准确分期十分重要。

Singh等[6]对9项研究共232例NAFLD合并肝纤维化患者的MRE诊断性能进行汇总分析，得到F1～F4期肝脏平均弹性值分别为2.88、3.54、3.77、4.09 Kpa，AUC值依次为0.86、0.87、0.90、0.91，灵敏度分别为75%、79%、83%、88%，特异度分别为77%、81%、86%、87%；另外，在对性别、肥胖及不同炎症程度的分层分析中也得到类似的诊断结果。该项分析中所有的纳入研究的NAFLD晚期肝纤维化(F≥3期)弹性值在2.99～4.80 Kpa变化、AUC值在0.87～0.96间变化，其中Imajo等[24]在日本进行的队列研究，MRE诊断NAFLD晚期肝纤维化(F≥3期)的临界值为4.8 Kpa，AUC值为0.93，这是目前所有关于MRE诊断NAFLD晚期肝纤维化研究中所得到的最高的诊断界值，而Park等[25]在美国进行的研究中，MRE诊断NAFLD晚期肝纤维化(F≥3期)的界值较低(2.99 Kpa)，可见不同研究所得到的MRE诊断NAFLD晚期肝纤维化的界值会不同，这可能与不同地区患者间的差异以及实验过程中的误差有关。虽然不同研究所得到的诊断界值不同，但MRE在诊断NAFLD合并肝纤维化化各期的准确性都很高，且诊断性能较为稳定。

Loomba等[26]的前瞻性研究通过40 Hz和60 Hz的3D-MRE、60 Hz的2D-MRE三项技术分别对100例NAFLD患者进行评估，得到F4期诊断的弹性值依次为2.43、3.40、3.80 Kpa，AUC值为0.981、0.927、0.921，其中40 Hz的3D-MRE在诊断F4期肝硬化时，灵敏度和特异度为100%和93.7%，可见成像模式更为高级的3D-MRE具有更高的准确性，并且3D-MRE具有能够改善肝纤维化和局灶性病变的空间模式结构的特点。

总而言之，MRE在诊断NAFLD合并肝纤维化时具有准确性显著且诊断性能稳定的优势

2.3 MRE应用于儿童NAFLD患者

在全球，儿童NAFLD整体患病率接近10%，其中肥胖儿童患病率高达40%～70%，因此准确地检测NASH及其相关的肝纤维化对儿童NAFLD治疗及预后尤为重要[27]。但在Schwimmer等[28]对114例儿童NAFLD患者进行的前瞻性多中心研究，得到3个中心的F≥3期肝硬度弹性值在3.03～3.33 Kpa变化，灵敏度分别为50.0%、33.3%、33.3%，特异度则高于90%。与前文阐述结果相比，儿童NAFLD晚期肝纤维化(F≥3期)肝脏硬度的弹性值低于成人，且MRE诊断的准确性也较低。导致这一结果的原因可能有几种，首先儿童NAFLD合并肝纤维化的患者通常始于门静脉而成人纤维化常始于小叶中心区域[29]，因此无法明确儿童与成人NAFLD合并肝纤维化是否为同一进展过程；其次，Etchell等[8]发现，儿童肝脏硬度低于成人，若以成人的基线值进行检测，可能会存在低估疾病严重程度或导致低级别损伤被遗漏的风险，最后，相较于成人患者，儿童进行MRE检查的困难更大导致失败率增高[28]，这也是MRE应用于儿童NAFLD相关研究较少的原因。Xanthakos等[29]通过MRE评估了27例NAFLD合并肝纤维化的儿童患者，MRE诊断F≥2期时的界值为2.71 Kpa，AUC值为0.92，这与MRE诊断成人NAFLD合并肝纤维化的结果相似，但这项研究病例数过少(＜30)，因此无法构成一项强有力的证据。

目前关于MRE应用于儿童NAFLD患者的相关研究较少，但对于儿童NAFLD合并肝纤维化分期诊断，MRE仍是一种可靠而又准确的检查方式。

3 MRE对比其他弹性成像技术

弹性成像技术包括MR弹性成像技术和超声弹性成像技术，其中超声弹性成像包括振动控制瞬时弹性成像(vibration controlled transient elastography，VCTE)、剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)以及声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)[1]，MRE对比超声弹性成像的相关研究也取得了较大的进展。目前共有三项有关MRE与VCTE诊断MAFLD对比研究，Hsu等[30]将这3项研究进行汇总分析得到，MRE在诊断NAFLD合并肝纤维化分期的每个阶段都具有比TE更高的准确性。MRE与ARFI的对比，Cui等[31]通过一项回顾性研究对比MRE与ARFI在诊断NAFLD合并肝纤维化分期的准确性，得到MRE与AFRI在诊断各期纤维化(F≥1期)的AUC值分别为0.799、0.664，显然，在诊断各期NAFLD合并肝纤维化时MRE比ARFI更为准确。MRE与SWE的比较，目前有关于MRE与SWE在NAFLD合并肝纤维化方面的直接对比研究较少，根据Xiao等[32]的Meta分析得到二者对于NAFLD合并肝纤维化分期均具有较高的准确性，但由于缺乏直接对比的实验研究，我们无法判断MRE准确性是否高于SWE。

4 MRE应用于NAFLD的优点及局限性

MRE作为一种无创检查方法应用于NAFLD检查有明显优势，诊断准确性高、诊断性能稳定并具有可重复性，相较于超声弹性成像，在肥胖、腹水患者的检查中失败率较低[6]。然而，MRE在检查方面仍存在一些局限性，Wagner等[33]进行了一项有关MRE检查技术失败率的大规模研究，得到NAFLD患者总体检查的失败率约7.7%，其中1.5 T MRE失败率仅3.5%，而3.0 T的失败率约15.3%，因此，采用不同序列的MRE所得到的结果会存在差异。目前较为先进的3D-MRE虽然在诊断方面优于2D-MRE，但是其技术要求较高，操作更为复杂。另外，技术上的桨位不正，铁过度沉积所导致的成像失败[10]，患者参与困难(如幽闭恐惧症)，植入硬件相关伪影等[5]均可影响图像采集。

5 总结与展望

现阶段，MRE已从科研阶段逐步进展为一种临床检查的方法，MRE用于早期诊断及监测NAFLD具有较高的准确性，但由于一些限制，MRE尚未大规模应用于临床检查。未来，应对MRE的多个方面进一步完善，使MRE能广泛应用于临床，为NAFLD的治疗及预后提供影像学诊断基础。

利益冲突：无。