羟基磷灰石在牙膏中应用的专利分析

原浩杰，顾瑜尉，武 波

(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215000)

羟基磷灰石 (Hydroxyapatite，HA)，又称为羟磷灰石、碱式磷酸钙，分子式为Ca10(PO4)6(OH)2。人工合成的羟基磷灰石具有优良的生物相容性，可以直接应用至牙齿的表面，与牙齿本身所含的羟基磷灰石融合，还能够修复牙齿表面的细小裂纹[1]。在牙膏等洁齿类产品中加入羟基磷灰石，能够发挥刺激和活化牙周组织的作用，在牙齿再矿化、牙齿过敏的治疗以及抑菌方面具有特殊的疗效[2-3]，可有效预防牙龈炎和牙周病的发生。目前，羟基磷灰石应用于牙膏中已然引起了研究的充分关注，然而羟基磷灰石应用于牙膏中的专利申请情况却没有得到很好的研究和阐述。本文旨在通过收集、整理、分析羟基磷灰石应用于牙膏中的国内外专利申请，为我国羟基磷灰石在牙膏中的应用提供一定的参考。

1 功效分析

羟磷灰石在牙膏中应用的具体功效主要体现在再矿化、美白、脱敏、治疗牙龈炎、预防口臭共六方面，具体分析如下。

1.1 再矿化

再矿化主要受到羟基磷灰石良好的生物相容性和生物活性的影响，牙齿表面被一层厚1～2nm的牙釉质所覆盖，其主要成分也是羟基磷灰石。口腔中食物残渣在细菌作用下分解为酸性物质，能够腐蚀牙齿表面的羟基磷灰石，导致牙齿的脱矿质，从而在牙齿表面产生大小不等的空隙，这些破损的地方易于产生牙垢，长期下去会造成牙龈炎等口腔疾病。而羟基磷灰石的再矿化就是在牙齿表面龋齿处重新形成羟基磷灰石晶体，在口腔唾液中维持钙离子和磷离子的平衡，从而发挥防止牙齿脱矿质的作用。例如，DE2647870中就详细报道了利用羟基磷灰石添加到牙膏中，利用其再矿化的特性，在通过牙膏沉积到牙齿表面之后，获得补牙等效果；CN201610291372也报道了利用羟基磷灰石的再矿化作用，达到补牙、防止牙齿过敏等功效。

1.2 美白

牙釉质层和羟基磷灰石的莫氏硬度分别为7和5，羟基磷灰石可以作为牙膏的研磨剂使用，通过对覆盖在牙釉质层上牙垢和色斑的摩擦而实现美白牙齿的效果，并且不会对牙齿造成损伤。例如，CN201610100908涉及一种保健牙釉质、改善牙龈炎的牙膏，通过在牙膏中加入羟基磷灰石，发挥其洁齿功效，达到美白、改善牙龈炎等效果；KR19970050818涉及一种美白牙膏，在牙膏中加入羟基磷灰石作为洁齿剂使用，达到美白牙齿的效果。

1.3 脱敏

牙齿过敏是一种常见的口腔疾病，主要由于牙齿外部的刺激引起了牙本质小管内容物向内或向外的流动，进而刺激牙髓神经产生疼痛感。羟基磷灰石能够进入牙小管内，有效地封闭牙小管，是牙小管的渗透性下降，进而抑制牙齿过敏疼痛的症状。例如，JP4620896涉及一种牙膏，通过加入纳米羟基磷灰石作用于牙齿，起到缓解牙齿过敏的效果；CN201110123383涉及一种全效牙膏及其制备方法，以羟基磷灰石作为主要活性成分，发挥抵抗牙齿过敏的功效。

1.4 治疗牙龈炎

羟基磷灰石具有吸附特性，能够吸附唾液中的葡聚糖，进而获得治疗牙龈炎的功效。CN200810026506涉及一种含有羟基磷灰石的牙膏，记载了当羟基磷灰石与人体体液接触时，能够快速发生表面反应，迅速释放硅、磷、钙离子，并能够吸附其他活性物质，还能够抑制口腔细菌，可以达到抗牙龈炎等功效；EP95100919涉及一种包含抑菌剂的牙膏，公开了通过羟基磷灰石的抑菌作用实现缓解牙龈炎的功效。

1.5 预防口臭

预防口臭是羟基磷灰石清除牙垢，抑制口腔细菌，缓解牙龈炎，防止过敏等功效的综合结果。例如，CN201310351975涉及一种羟基磷灰石型牙膏，通过加入羟基磷灰石与金银花等组分配合使用，清除牙垢、抑制口腔中的细菌，从而获得消除口臭的效果。

2 改性方法分析

羟基磷灰石在牙膏中的使用形式主要分为原始形式和改性形式两大类，其中改性形式又依据改性方法的不同主要分为四个技术分支，分别是离子置换、粒度控制、复合改性以及复配改性。

在牙膏中以原始形式应用羟基磷灰石，是贯穿于整个技术发展过程的主要技术路线之一，在技术发展的各个时期都受到了研究和生产者的重视。自上世纪70年代日本学者Aoki H和美国学者Jarcho M相继合成羟基磷灰石后，各国学者都对羟基磷灰石进行了广泛的研究。羟基磷灰石的合成方法主要分为干法和湿法，湿法又分为沉淀法、水热合成法、溶胶-凝胶法、微乳液法等。这些方法工艺简单、条件易于控制，不但能够获得生物形容性和生物活性良好的羟基磷灰石，还能够很好的控制生产成本，可以直接应用于牙膏之中作为添加剂使用。原始形式羟基磷灰石在成本与性能之间的良好平衡是其能够被长期青睐的主要原因。

改性羟磷灰石在牙膏的应用中，1981-1990年属于羟基磷灰石在牙膏中应用的起步阶段，这一阶段中，主要以原始形式应用羟基磷灰石，但是也出现了采用离子置换法改性羟基磷灰石的方法。1991-2000年属于改性羟基磷灰石在牙膏中应用研究较为集中的时间段，经过前面阶段的应用后，人们不再单纯满足于原始羟基磷灰石的性能，伴随着对羟基磷灰石材料本身研究的深入，人们越来越希望能够通过对羟基磷灰石的改性获得在牙膏中更好的技术效果。

2.1 离子置换法

基于羟磷灰石中钙离子和磷酸根离子易于被置换的特性，依据对羟磷灰石的效果需求，人为加入其他的改性离子。EP95100919涉及一种包含抑菌材料的牙膏，采用具有抑菌效果的金属银离子置换其中的钙离子，强化羟基磷灰石的杀菌、抑菌效果，进而获得更好的抑制牙龈炎、消除口臭等效果；EP97950354涉及一种包含人为调整钙离子、磷酸根离子化学计量比的羟磷灰石的牙膏，通过提高钙离子的含量，强化羟基磷灰石再矿化、补牙、防龋齿等功效。

2.2 粒度控制

牙齿中的羟基磷灰石属于纳米羟基磷灰石，是一种长为40～60nm，宽约20nm，厚为3～5nm的针状或柱状晶体。基于仿生的原理，合成与牙齿中粒度一致的羟基磷灰石能够提高其生物相容性。EP97300427中通过溶胶-凝胶法合成了纳米级的羟基磷灰石，应用后发现强化了羟基磷灰石与牙齿的融合，能够获得更好的再矿化性能和补牙功效；JP19220995涉及在牙膏中应用纳米级呈现片状的羟基磷灰石，并提供了一种条件温和、可以量化生产并且成本较低的该羟基磷灰石的制备方法；CN02160058涉及在牙膏中应用长宽比大于等于5的棒状羟基磷灰石，认为棒状羟基磷灰石能够较好地吸附在牙齿表面，并通过可在较大区域上密封沟和孔的自组织而形成片状结构，这主要是利用了棒状羟基磷灰石晶体更好的吸附特性。

2.3 复合改性

复合改性主要是利用复合材料的基本原理，通过将两种性质存在差别的组分以物理或化学的方式制备成一个有机整体，使二者的性能相互融合、叠加，以获得1+1>2的效果。JP19291498公开了采用电解法制备一种吸附性能更优的羟基磷灰石，并基于该吸附性能将羟基磷灰石与生物酶相复合，制备成羟基磷灰石-生物酶复合材料，在再矿化补牙的过程中获得更优的杀菌效果；CN99803847同样是利用了羟基磷灰石的吸附特性，将其与抗炎、抗菌、抗敏等活性物质复合，强化羟基磷灰石牙膏的抗炎、抗菌、抗敏等效果。

2.4 复配改性

复配改性是将羟基磷灰石与其他成分配合使用，该方法不但能够直接体现使用原始形式的各种优点，例如制备工艺成熟、成本低等，还能够更好地发挥羟基磷灰石的功效。JP35083195中将羟基磷灰石与木糖醇在牙膏中复配使用，羟基磷灰石治疗龋齿的机理是通过再矿化补牙促进龋齿患处愈合，而木糖醇不但能够促进再矿化过程，而且能够促进口腔内微生物向“低危害”性细菌转化，二者相互配合能够获得更好的治疗龋齿效果；JP1998001343涉及将羟基磷灰石与氟化物配合使用，氟化物与羟基磷灰石具有特殊的亲和性，能够促进羟基磷灰石的再矿化作用，进而获得更好的治疗龋齿的效果。

在2001～2010年以及2011至今两个时间段中，随着羟基磷灰石改性技术在牙膏中应用不断深入，离子置换和粒度控制的改性方法由于制备方法规模化生产难度大、增加生产成本等原因，逐渐被申请人所舍弃，而既能直接利用原始形式羟磷灰石，发挥其低成本优势，并且又能够通过复合以及复配进一步提高性能的复合改性和复配改性，成为了羟基磷灰石改性在牙膏中应用的主要技术。羟基磷灰石改性形式在牙膏中应用的技术发展历程，充分印证了实际生产中对于性能与成本平衡性的把握才是最终目标，明显不同于科学研究对性能的一味追逐。

3 小结

上述分析中已经清楚地表明，羟基磷灰石基于已知的再矿化、美白、脱敏、治疗牙龈炎、预防口臭等功效，以原始形式加入牙膏中作为活性成分使用，还将继续是以后羟基磷灰石在牙膏中应用的主要技术路线之一。对于改性羟基磷灰石在牙膏中应用的研究中，离子置换和粒度控制难以规模化生产并且会增加生产成本的方法已经被淘汰，后续的研究中可以对目前的复合改性和复配改性继续深入研究，提供新的复合或复配体系是值得研究的技术。另外，基于目前羟基磷灰石已知的生物相容性、吸附特性等，尝试开发新的羟基磷灰石改性方法以提高其在牙膏中的护理功效，也是值得深入研究的方向。