HIV相关神经认知功能障碍综合征的MRI神经影像学研究进展

李瑞利，李宏军

艾滋病是全球重大的社会公共卫生问题。中国疾控中心发布的传染病报告显示[1]，截至2018年9月30日，全国报告现存活人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者/艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者849 602例，且尚有32.1%的HIV感染者未被发现。HIV具有嗜神经性，感染早期(8 d)，病毒即可感染巨噬细胞通过血脑屏障进入到神经中枢，造成常规磁共振成像不能识别的神经损伤。联合高效的抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy，cART)已经将HIV从快速致命疾病转变为可控制的慢性病[2]，年龄较大的HIV感染者的比例正在迅速增长[3]。现在预期接受cART的HIV感染者几乎可以与未感染HIV的健康人一样长寿[4]。随着患者生存期的延长，约50%的感染者仍会进一步发展为HIV相关的神经认知功能障碍综合征(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)[5]。

HAND的演变规律是从临床前期无症状的神经认知损伤(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)到轻度的神经认知障碍(mild neurocognitive disorder，MND)，最后是HIV相关性痴呆(HIV-associated dementia，HAD)3个阶段[6]。ANI阶段是指没有临床症状或很轻微，但已有HAND神经病理改变的最早阶段，是HAND中最轻也最为常见的形式，约占HAND的70%[7]。HAD是HAND中最严重的形式，严重影响患者的日常生活和工作，给患者及其家属带来精神负担和经济负担，常导致患者致残和致死。联合抗逆转录病毒治疗后，HAD减少，但仍约40%的HIV感染者会发生ANI和MND[7]。且随着生存期的延长，认知障碍逐渐加重。一项对HAND及非HAND的最新研究显示，经过18个月的抗逆转录病毒治疗后随访，10%的HAND患者认知进一步恶化，4%的非HAND患者进展为HAND[8]。中国HAND患者数也在逐年增加，截至2018年9月30日，我国HAND患者总数已达424 801人[1]。cART时代HAND持续存在可能是由于cART前不可逆转的神经系统损害，cART后中枢神经系统中持久性的HIV病毒[9]，抗逆转录病毒药物毒性[10]，和/或中枢神经系统持续性低水平炎症[11]。

HAND的诊断需要一系列神经认知量表评估，耗时约3 h，且通常在特定的研究机构中进行，因此，常规门诊患者中诊断HAND较困难[6]。MRI具有无创、无辐射、准确、患者依从性高等优点，神经影像技术(3D T1WI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和功能MRI (functional MRI，fMRI)的发展使研究者可以无损地研究活体人脑的微观结构、功能特征，且应用不同的序列扫描能从不同的角度获知所需的信息。这些方法被越来越多地应用于研究人脑结构在发育、老化中的变化，以及应用于探索各种神经、精神疾病的脑结构、功能异常[12]，为理解神经、精神疾病的病理生理机制及辅助临床诊断、治疗提供了新的视角。近年来，越来越多的学者将上述神经影像技术用于HIV相关神经认知功能障碍综合征的研究，但研究结果不尽相同，尚未形成共识。与其他神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)不同，神经影像学或脑脊液生物标志物尚未被用于HAND诊断。既容易执行又具有临床相关性的HAND生物标志物，尚需进一步研究。本文对HAND的MRI神经影像(3D T1WI、DTI、fMRI)研究进展进行文献复习并综述。

1 扩散张量成像对HIV感染者脑白质研究进展

DTI是一种描述大脑白质微观结构的方法，其主要是依据水分子扩散的原理，用于显示大脑半球白质纤维束的微观的结构改变。DTI对白质微观结构的完整性十分敏感，能够提供常规的结构MRI无法探测的解剖细节及白质细微结构的变化情况，主要用于脑部特别是对白质微结构的观察、追踪，脑的发育和脑认知功能方面的研究以及脑部疾病的病理变化等。目前，DTI技术常用的处理方法有两种，第一种是基于纤维束追踪的空间统计方法(track-based spatial statistics，TBSS)，该方法能够克服既往基于体素分析在校准和平滑方面存在的不足，达到更为精准的组间比较，配准也更为准确，对脑白质微观结构改变异常脑区的定位更加准确，因此，不易出现假阳性的结果[13]。另一种常用的计算方法是纤维追踪技术，构建白质结构网络，利用该技术可以研究感兴趣区之间的白质连接通路，获取白质连接的结构、形态、强度等信息。

DTI通过TBSS处理后会有4个衍生参数，包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)和径向扩散系数(radial diffusivity，RD)。不同的参数代表着不同的临床意义。AD值反映与轴索平行方向的扩散情况。AD值下降，提示轴索急性损伤；AD值升高，轴索增生，反映慢性损伤[14]。RD值反映与轴索垂直方向(2个平均方向)的扩散情况。RD值增加提示髓鞘完整性破坏，是脱髓鞘的表现[15]。把水分子想象成一个椭球体，FA为水分子扩散的方向，反映水分子的偏差运动，即椭球体的形状[16]。MD只表示扩散的大小，而与扩散的方向无关。FA值降低、MD值升高提示神经元损伤[17]。FA和MD受AD值和RD值的影响。多个研究表明[13，18]，在HAND的无症状或轻度认知缺损阶段，MD、AD、RD可能是DTI参数中较为敏感的指标，在HAND的中重度认知障碍阶段，FA是DTI参数中较为敏感的指标[13]。研究多个DTI参数值更有助于理解HIV感染者神经损伤的病理生理机制，以及损伤的性质和程度。

多位学者运用DTI对HIV患者脑白质微观结构的改变进行研究，发现大脑白质广泛损伤，主要位于胼胝体、放射冠、半卵圆中心，不同的研究在白质位置上存在细微的差别[19-23]。作者前期研究发现，DTI能够检测常规MRI检查正常的白质微细结构改变[20]；Tang等[21]基于套索回归的多变量模式分析方法可以有效地识别出HIV感染导致的白质损伤，且发现胼胝体白质微结构更容易受HIV感染的免疫功能障碍和病毒复制影响。Li等[22]及Wang等[18]对无症状神经认知损伤的HIV感染者进行DTI研究发现，广泛脑白质MD值升高和FA值减低，这两项研究患者的神经心理学测试是根据Memorial Sloan-Kettering (MSK)分期系统，MSK主要用于对艾滋病相关痴呆(AIDS dementia complex，ADC)进行分期，ADC评分0或0.5被认为是无症状神经认知损伤，该评分系统对更轻微的神经认知损伤检测不敏感。Zhu等[13]对成年人HIV感染者研究发现脑内脑白质结构的完整性遭到破坏，主要表现在胼胝体压部、上纵束、前上放射冠、额叶、顶叶白质FA值减低，并且与视觉记忆、口头记忆任务、运动丧失的速度、痴呆的严重程度相关，上述部位MD值增高，与运动丧失的速度相关。Li等[23]对青少年HIV感染者研究发现，额叶白质、扣带回、放射冠FA值减低，MD值增高。

Ragin等[24]率先对15例感染HIV 100 d以内的患者及20例正常志愿者进行DTI研究发现，与对照组相比，HIV感染组出现胼胝体白质损伤，尾状核弥散改变。此研究结果提示在HIV感染急性期，DTI能够敏感地检测出脑损伤发生的改变，胼胝体是最先受累的部位。但研究的不足之处是样本量较小，并且15例感染者中7例未接受抗病毒治疗，8例接受抗病毒治疗。cART药物到达中枢神经系统能够抑制免疫活化水平，降低脑脊液病毒载量的水平，抑制病毒的大量复制，但其本身亦具有毒性，会对脑结构产生一定的影响。Wright等[25]对62例HIV感染时间小于1年且未经治疗的初期感染者及19例正常志愿者进行DTI研究发现，组间的MD值和FA值差异无显著性，即初期感染者脑内未见明显白质损伤，与对急性期HIV感染者[24]研究结果不一致，尚需进一步扩大样本量进行验证研究。

大部分的研究都是对HIV感染者和健康志愿者进行对照研究，且多把治疗和未治疗的HIV感染者合成一组进行研究。仅有少数研究调查了cART对HIV感染者脑白质的影响，但研究结果各异，甚至出现相互矛盾的结果。Pffeferbaum等[26]研究发现，未接受cART的HIV感染者与健康志愿者和接受cART的HIV感染者相比，下扣带束、枕钳、上纵束的MD值升高。作者研究发现未接受与接受cART的HIV感染者相比，DTI各参数间差异均无统计学意义[22]。Gongvatana等[19]研究发现接受cART的HIV感染者与未接受cART的HIV感染者相比，颞叶的FA值减低。Wright等[27]研究发现接受cART的HIV感染者胼胝体和半卵圆中心的MD值升高。

2 3D T1WI结构成像对HIV感染者脑灰质研究进展

3D T1WI是另一种常见的结构成像方式，多用于观察脑灰质微观结构。结合脑影像的计算方法，可以获取脑局部及脑连接的结构信息。常用的图像处理分析方法是基于体素的形态学分析。该方法首先要分割结构，即利用图像的灰度信息，借助先验的解剖学知识对脑组织进行分割，分割出结构像的脑灰质、脑白质及脑脊液；然后进行配准和空间的标准化，将各被试的灰质图像配准到标准的模板上，主要是为了减少不同被试因大脑形态不同而带来的个体差异；最后要进行平滑处理，使用适当的半高全宽的高斯平滑核对所得的图像进行空间平滑，可以降低噪声干扰、提高信噪比、减少配准偏差、并能够提高数据的正态性，由此可以得到全脑在每个体素上的体积信息。此外，3D T1WI还可以进行皮层厚度分析，该分析方法首先对结构影像进行分割，得到灰质与脑脊液分界线及灰白质交界线，然后基于分割信息重构出大脑皮层表面和灰白质交界面两个曲面，两个曲面对应顶点间的距离即为皮层厚度。利用曲面信息还可以进行其他形态学指标的计算，例如局部面积、曲率等。

cART之前或初期时代，多个研究发现与正常对照组相比，HIV感染者基底节、大脑后部皮质体积明显减小[28]。在HIV感染进展阶段脑萎缩很明显，但认知正常的HIV感染者脑体积也有变化[29]。cART时代的后续研究提示HIV感染者皮层及皮层下萎缩[30]。HIV感染者尤其是那些进展为AIDS期的患者，初级感觉和运动区域的皮层厚度变薄[31]，皮层体积减小[32-33]，侧脑室体积扩大[32]。尽管接受cART治疗，但脑体积减小仍在持续发生[30]。Ragin等[33]研究发现HIV感染早期可观察到脑皮质萎缩和第三脑室扩张。Ragin等[24]率先对15例感染HIV 100 d以内的患者及20例正常志愿者进行研究发现，与对照组相比，HIV感染组第三脑室扩大，脑干体积缩小。国内学者在灰质体积的研究进展：Li等[34]对36例(20例未治疗，16例治疗)HIV患者研究发现，左侧额下回三角区、左侧颞上回、右侧额中回容积减低。Wang等[18]对26例(17例未治疗，9例治疗)HIV患者研究发现，在双侧额叶皮层、前扣带皮层容积减低。Zhou等[35]研究发现未用药HIV患者与运动功能相关脑区的灰质体积明显减少，主要位于双侧的后脑岛皮层、前运动皮层和上脑回。研究结果差异较大，尚未形成共识，未考虑抗病毒药物对脑灰质结构的影响，且缺乏对更早期、急性期HIV感染者的研究。

HIV相关脑容积改变与神经心理行为测试和HIV临床指标具有相关性。研究报道认知或运动功能越差，脑体积越小[36]。血浆病毒载量、脑脊液病毒载量越大，CD4+ T淋巴计数越小，脑体积越小[32]。

常见的合并症也可能导致HIV患者脑体积的异常。合并丙型肝炎感染、酒精、吸烟、小血管疾病可能加剧HIV感染情况下的脑萎缩[36-38]。此外，在年龄较大的HIV患者中，年龄可能独立影响特定大脑结构的体积变化[30，36]。老年HIV患者患有多种合并症可能会有更大的累积体积损失，增加HIV相关的神经认知障碍的风险[39]。

3 功能磁共振成像对HIV感染者脑功能研究进展

任务期间脑激活的增加或减少被假定为与正在研究的认知功能有关。在简单的注意任务下，HIV患者顶叶激活脑区范围较大，在复杂的注意任务下，额颞叶激活脑区较大[40]。HIV患者的这些功能信号变化可能反映了额外激活脑区以满足认知需求[41]。Du等[42]最近采用激活似然估计方法对各种功能任务态HIV患者脑功能改变进行系统性Meta分析，发现与健康对照组相比，HIV患者功能激活区主要位于左侧额下回和尾状核。Zhou等[35]对HIV患者手部运动的脑功能成像研究发现，双侧后脑岛异常活动增加，一个重要发现是双侧后脑岛皮层的体积缩小，在空间上与大脑异常活动的区域是重合的，说明运动期间脑功能激活异常可能与运动相关皮层的萎缩有关，进而这种功能激活的增强可能代表一种代偿作用。

静息态功能磁共振(resting-state fMRI，rs-fMRI)已被广泛性地应用于脑功能研究。静息态是指人闭眼，但是大脑处于清醒、无任何思考活动的状态，相对任务态避免了较为复杂的认知任务刺激，即使在这种静息状态下人的大脑仍然存在大量自发的神经元活动，且不同脑区之间的神经元活动具有很强的同步性，这种自发的神经活动可能与疾病的状态有关。rs-fMRI信号即静息状态下血氧水平依赖信号，能够反映大脑自发性的神经元活动及活动激活的模式和程度。分析rsfMRI功能数据有多种方法，较常用的有3种：①功能连接方法：主要用于评估两个不同的、独立的脑区之间在功能协作方面的变化情况；②局部一致性分析方法：主要反映局部脑区血氧水平的时间一致性和同步性；③低频振幅分析方法：该方法认为大脑低频振荡信号能够反映大脑自发神经活动。同时，rs-fMRI能够显示功能磁共振信号中相干自发波动情况，体素-镜像同伦连接可直接量化大脑半球间功能连接情况。

多项HIV患者的静息态脑功能研究表明HIV患者脑功能连接改变[43-47]。Ipser等[43]研究发现，HIV患者额-纹状体功能连接减弱。Ann等[44]对HAND患者研究发现，楔前叶和前额叶皮层功能连接降低。Wang等[45]对HIV感染早期患者研究发现，枕叶皮层连接改变。关于cART对脑网络影响的研究表明，接受cART的HIV患者纹状体和默认网络间的功能连接增强。Janssen等[47]研究发现病毒控制的HIV患者与健康对照组相比，皮层下功能连接差异无统计学意义。

总体而言，大脑灰白质结构及功能损伤在HIV感染早期就存在并且随着疾病进展也会逐渐加重。HIV患者中脑结构的完整性以及脑功能改变可能反映当前免疫状态和病毒复制的动态效应。但大部分的研究是横断面的，样本量较小，且主要集中在HIV感染的慢性期和进展期。HIV感染早期脑结构、功能的改变、cART、HIV合并症(梅毒、丙型肝炎病毒、抑郁、焦虑)对脑结构功能的影响、神经影像参数与脑脊液生物标记的关系仍需进一步系统的研究。

利益冲突：无。