创伤应激性肝损伤的机制与临床

肖潇，杨平，张燕，陈佳，杨杰，万晓强，罗杰

1 创伤性肝损伤的发生及定义

应激是机体对有害刺激(如创伤、手术、失血、感染、中毒、低氧等)通过下丘脑引起血中促肾上腺皮质激素浓度迅速升高，糖皮质激素大量分泌，使机体产生一系列对抗性及保护性反射抵御外界有害刺激。其中，创伤打击可诱发机体产生强烈应激反应，抵抗创伤本身对机体造成的伤害，但同时机体因创伤应激出现的一系列生化反应又破坏了机体内环境稳定，导致细胞代谢障碍、多器官功能衰竭甚至死亡[1]。

创伤应激性肝损伤(hepatic stress injury，HSI)是指机体创伤后正常肝脏出现的不同程度的肝功能损害，临床上多表现为肝酶异常、黄疸、胆汁淤积、肝衰竭等。不同部位的创伤中，肝损伤的发生率有所不同。其中多发伤合并HSI最多见，有文献报道可高达44.4%。其次，在中重度颅脑创伤中HSI发生率达23.5%～27.2%。HSI还常见于腹部创伤、骨折等[2-3]。

创伤应激性损伤如何引起正常肝脏功能障碍，发生病理机制尚不清楚。有研究表明，创伤后多因素所致肝细胞凋亡可能是应激性肝损伤发生发展的关键环节[4]。

2 创伤后应激性肝损伤的病理机制

严重创伤大致分为三个阶段：急性期、继发性损伤期及慢性期。急性期在创伤后数分钟开始，持续数天，期间发生组织水肿，细胞内电解质失衡、动作电位改变。随后进入继发性损伤期，急性期造成的肝脏缺血和炎症反应成为该阶段的始动因素[4]。肝脏作为机体腹腔内最大的脏器，在代谢、解毒等功能中均发挥着重要作用。严重创伤时，急性缺血低氧导致肝血流减少，肝脏单核/巨噬细胞系统功能减弱，同时肠黏膜屏障受损，内毒素通过门静脉入肝，加重肝损害，进而激活肝Kupffer细胞，促进炎症介质释放。这一系列的生化改变打开了应激级联反应，对肝脏形成了二次打击，并成为了肝细胞过度凋亡的重要诱因[5-6]。

创伤致肝细胞凋亡的因素：(1)钙超载 肝细胞外液钙离子浓度远远高于细胞内液，在维持细胞增殖、分裂、代谢均起着重要作用，主要依赖Ca2+-ATP酶通过消耗ATP来维持细胞内外钙浓度梯度相对稳定。肝脏在急性缺血低氧时，细胞产生ATP的能力下降，且 Ca2+-ATP酶活性下降，无法正常将细胞内多余的钙离子转出胞外。这一变化干扰了线粒体内膜的静息电位，胞质中钙离子的浓度增高，大量钙离子进入线粒体，形成线粒体内钙超载，导致线粒体损伤[7-9]。(2)氧化应激和自由基损伤 氧化应激主要作用于内质网(endoplasmic reticulum, ER)和钙泵，氧化介导的内质网应激(ER stress, ERS)也是氧化应激所激活的重要的凋亡信号级联反应。氧自由基(reactive oxygen species, ROS) 和氮自由基(reactive nitroxide species, RNS)被发现可以通过ERS介导的JNK激活、CHOP转录激活及caspase激活等来直接激活不同的信号级联通路诱导凋亡。创伤后过量产生的ROS对组织细胞造成损害，形成大量脂质化过氧化物(lipid peroxide, LPO)。LPO在金属离子作用下裂解产生丙二醛(malondialdehyde, MDA)，MDA对细胞有毒性作用，导致DNA突变及蛋白质变性，损伤肝细胞，加速其凋亡[10-13]。研究表明，细胞色素P4502El (cytochrome P4502El, CYP2E1)可介导氧化应激,导致脂质过氧化，而氧化应激在诱导肝细胞过度凋亡中扮演着重要角色[14]，其中CYP2E1过表达与脂质过氧化终产物显著相关,还可诱导Kupffer细胞激活并增加炎症因子释放, CYP2E1抑制剂可阻止肝星状细胞活化，这些都表明CYP2E1表达增强是氧化损伤、炎症的重要环节[15]。(3)缺血再灌注损伤 肝脏作为一个高耗能器官，对低氧或缺氧的环境敏感。肝脏缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion, IR)的基本机制主要是肝脏局部缺血导致供血不足, 随后出现的再灌注损伤。缺血再灌注会激活Kupffer细胞而释放TNF-α和IL-1，后者上调黏附分子释放，促使细胞核中性白细胞聚集并产生大量活性氧，在缺血再灌注损伤致肝细胞凋亡中起着重要作用[16-18]。(4)炎性损伤和免疫反应 严重创伤时，应激刺激多种细胞因子产生，介导各种免疫反应，在初期出现内源性炎性损伤，细胞和组织代谢紊乱，造成机体抗炎反应下降。随后肠道菌群移位、感染、内毒素入血等打击，进一步激活肝Kupffer细胞，释放肿瘤坏死因子TNF-α等可诱导肝细胞凋亡的细胞因子。当大量肝细胞凋亡超过了吞噬细胞清除的能力，将刺激中性粒细胞向发生炎性反应的肝脏趋化，并继续释放大量炎性因子，形成恶性循环[19-21]。

由此可见，创伤应激后缺血缺氧以及再灌注损伤可直接损伤肝细胞，同时炎性损伤、免疫激活、继发感染、内毒素血症等多因素的影响下，启动肝细胞凋亡机制，从而使得创伤患者出现不同程度的肝功能异常表现。

3 各种创伤导致肝损伤的表现

3.1颅脑创伤与应激性肝损伤 HSI多在颅脑创伤后早期出现，以ALT、AST增高为主要表现，多与创伤的严重程度有关，大多数患者可在1个月内恢复[2]。孟庆颖等[22]通过建立Feeney自由落体撞击法建立大鼠创伤性脑损伤模型，观察不同时间ALT、AST的水平及肝组织的病理学改变。其病理学改变特征是肝小叶周边肝细胞内水肿、空泡变性，肝窦扩张淤血，炎症细胞浸润和灶性坏死。在电镜观察下，早期(6h)即可见到线粒体增多、肿胀、嵴模糊不清等改变。肝功能方面，创伤性颅脑损伤后6h即有ALT、AST升高，48h达峰值，与研究中肝组织病理学改变时间相符。随后有研究分析了329例创伤性颅脑损伤患者(既往无肝酶升高或确诊过肝病疾病史)，发生早期HSI 49例，占14.9%。HSI与性别、年龄、饮酒史、颅脑损伤类型无密切关系，而与颅脑损伤程度有关。在中度和重度颅脑创伤中HSI发生率分别达23.5%、27.2%。研究中还显示，发生HSI组的病死率为30.6%，显著高于非HSI组病死率的7.5%(P<0.001)。其中重度创伤性颅脑损伤患者合并HSI病死率高达42.9%，显著高于重度创伤性颅脑损伤不发生HSI者(P<0.05)[23]。也就是说，创伤性颅脑损伤程度越重，HSI发生率越高，且会增加患者病死率。

由此可见，肝损伤在既往无肝病病史或肝酶增高的创伤性颅脑损伤患者中并不少见，并且与性别、年龄、饮酒史等无关，而与颅脑损伤的程度相关。

3.2多发性创伤与应激性肝损伤 严重的多发性创伤导致机体在感染和(或)非感染的因素下发生持续放大的炎症反应，通过各种病理机制造成大量肝细胞凋亡、功能受损，出现相应的临床表现。研究统计了多发伤患者总共2 295例，发生应激性肝损伤97例,占4.2%。轻症者出现血清胆红素及转氨酶的增高，重者出现凝血功能障碍、低蛋白血症、肝性脑病等肝功能衰竭表现[14]。另一文献观察了在收治的105例多发伤患者中，45例在2周内发生了应激性肝损伤，其中死亡20例，占44.4%，明显高于无肝损伤组(病死率12.3%)。文中亦指出，应激性肝损伤是严重创伤后并发MODS中的一种临床表现。累及的器官越多，病死率越高[24]。所以早期发现创伤后的应激性肝损伤并加以干预，防止肝功能持续恶化，可降低患者病死率。

与颅脑创伤相比，多发伤导致的肝脏损伤更为直接。机体遭受胸部、腹部、四肢等多发性创伤后，一方面休克、失血直接造成肝血流减少，肝细胞缺血缺氧，直接损伤肝细胞；同时创伤应激导致大量炎症因子释放，引起肝细胞内钙超载、线粒体损伤、氧自由基打击，造成大量正常肝细胞凋亡。大面积的创伤易合并感染，出现内毒素血症。同时肠道功能障碍，肠黏膜屏障受损及细菌移位，内毒素入门静脉，进一步损伤肝细胞[25]；而肝脏作为机体最大的代谢、解毒器官，多发伤后出现肝功能障碍甚至肝功能衰竭对患者来说无疑是雪上加霜。所以，临床上在抢救处理多发性创伤的同时，应注意监测肝功能情况。

4 创伤应激性肝损伤的诊断、严重程度评价及治疗

创伤后正常肝脏出现的不同程度的肝功能异常，轻者可仅有ALT、AST异常，伴或不伴乏力、消化道症状、黄疸等。重者可以出现急性或亚急性肝衰竭，表现为极度乏力、严重纳差、呕吐等消化道症状，转氨酶升高、胆红素升高>171umol/L(或每日上升>17.1umol/L)、凝血酶原活动度PTa<40%或INR>1.5，并可出现II级以上肝性脑病[26]。

创伤患者出现肝功能异常，需停用肝损害药物。并可根据肝损伤程度及表现，选择保肝、降酶、退黄、稳定肝细胞膜等药物。若出现PTa明显下降，TB进行性上升，酶胆分离，甚至出现肝性脑病的表现，需警惕创伤性肝衰竭。必须在积极处理原发病的基础上，除保肝降酶等常规治疗外，还需输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子，输注白蛋白，并给予门冬氨酸鸟氨酸、支链氨基酸等纠正肝性脑病，必要时给予人工肝支持、血浆置换、胆红素吸附等治疗。

5 小结

创伤后应激性肝损伤在临床上并不少见，多表现为轻到中度转氨酶增高，往往与创伤的严重程度相关；而多个研究表明，发生HSI的创伤患者病死率明显高于未发生HSI组，因此，创伤应激性肝损伤应受到重视。创伤患者发生应激性肝损伤，应及时停用加重肝脏负担的药物，并给予适当的保护肝脏功能的对症治疗，避免进一步出现重度肝损伤甚至肝衰竭，增加治疗难度及病死率。