利奈唑胺与万古霉素对不同肾功能开颅术后肺部感染患者的有效性及安全性

姚 远, 王 仙, 赵 健, 周青青, 闵 杰, 陈世洁

(湖北省荆州市第一人民医院 神经外科, 湖北 荆州, 434000)

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)是医院获得性肺炎的常见病原菌，对住院患者可造成潜在严重感染。奈唑胺与万古霉素均为目前治疗MRSA所致肺炎的一线药物，无论是临床研究，还是荟萃分析，均支持利奈唑胺的临床有效性优于万古霉素。在肾功能异常患者中，利奈唑胺效果可能会优于万古霉素，对于肾功能异常患者，肾功能状态是否会造成利奈唑胺与万古霉素临床疗效及不良反应的差异性，有待进一步研究。本研究回顾性分析了MRSA所致肺炎的患者中肾功能状态对患者临床有效性及安全性的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月—2016年12月本院诊断的开颅术后医院获得性肺炎患者，根据抗感染治疗方案不同分为万古霉素组、利奈唑组。纳入标准: 所有入选患者均须符合美国感染性疾病学会和美国胸科学会制定的《医院获得性、呼吸机相关性、社会保健相关性肺炎诊疗指南》中有关医院获得性肺炎的诊断标准，包括咳嗽、咳痰等临床表现，肺部听诊有湿性(或干性)啰音，肺部CT或胸片检查结果提示肺炎; 所有患者均需病原菌检测并确定为MRSA; 所有患者未使用其他抗感染药物治疗。排除标准: 社区获得感染患者; 对万古霉素、利奈唑胺过敏者; 既往有癫痫病史或意识障碍的患者; 存在艾滋病等严重免疫缺陷性疾病、结核及其他传染性极强的疾病。

1.2 治疗方案

万古霉素组抗感染治疗方案: 万古霉素1g, 每12 h 1次，使用250 mL 0.9%氯化钠注射液溶解，并结合患者肾功能情况调整给药剂量。利奈唑组抗感染治疗方案: 利奈唑胺0.6 g, 每12 h 1次，静脉滴注给药。2组患者不存在其他抗感染药物联合使用情况。

1.3 评价指标

记录2组患者基本特征，包括性别、平均年龄、并发败血症等; 记录最低抑菌浓度(MIC), 肌酐清除率(CLcr), 合并心脏病、肝功能不全等情况。CLcr分级: 正常肾功能CLcr大于80 mL/min; 轻度、中度肾功能异常CLcr为30～80 mL/min; 重度肾功能不全CLcr小于30 mL/min。治疗结束时，评价2组患者综合体温、血白细胞计数、痰量、胸片/肺部CT、细菌培养结果等各项指标以判断患者感染程度及抗感染治疗有效性。临床有效性判定以《抗菌药物临床试验技术指导原则》[2]为评价标准，分临床治愈、有效、无效。临床有效率=(有效+治愈)/总例数×100%。治疗后，按照《抗菌药物临床试验技术指导原则》[2]评估细菌学疗效: 包括细菌清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除5种，清除和假定清除认为细菌学存在有效性。分析2组患者急性肾损伤发生率。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料比较

326例诊断为MRSA所致的开颅术后医院获得性肺炎患者中，使用万古霉素治疗158例，使用利奈唑胺治疗168例。万古霉素治疗组正常肾功能85例，轻度/中度肾功能56例，重度肾功能异常17例; 利奈唑胺治疗组正常肾功能110例，轻度/中度肾功能异常44例，重度肾功能异常14例。万古霉素组患者的平均肌酐清除率为57.3 mL/min, 利奈唑胺组患者的平均肌酐清除率为63.1 mL/min。2组患者在平均年龄、性别、肌酐清除率、MIC值分布、并发败血症、并发心功能Ⅲ～Ⅳ级、并发肝功能不全、治疗时间等方面无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 不同肾功能情况下临床有效性、细菌学有效性

利奈唑胺组患者临床有效150例，有效率为89.3%; 万古霉素组患者有效114例，有效率为72.2%, 2组患者有效率相比差异有统计学意义(P<0.05)。利奈唑胺组与万古霉素组中正常肾功能患者的临床有效率分别为92.7%、83.5%; 轻度/中度肾功能受损患者的临床有效率分别为86.4%、62.5%; 严重肾功能受损患者的临床有效率分别为71.4%、35.3%; 在不同的肾功能状态下，利奈唑胺组患者的临床有效率高于万古霉素组，差异有统计学意义(P<0.05)。

利奈唑胺组患者细菌学有效140例，有效率为83.3%; 万古霉素组患者细菌学有效101例，有效率为63.9%, 2组患者细菌学有效率相比差异有统计学意义(P<0.05)。利奈唑胺组与万古霉素组中正常肾功能患者的细菌学有效率分别为90.0%、78.8%; 轻度/中度肾功能受损患者的细菌学有效率分别为75.0%、51.8%; 重度肾功能受损患者的细菌学有效率分别为57.1%、29.4%; 在不同的肾功能状态下，利奈唑胺组患者的临床有效率高于万古霉素组，除重度肾功能受损患者2组差异无统计学意义外，正常肾功能及轻度/中度肾功能受损患者2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同肾功能情况下的有效性及安全性[n(%)]

与万古霉素组比较, *P<0.05。

2.3 安全性

利奈唑胺组与万古霉素组均在轻度/中度肾功能受损的患者中发生了急性肾损伤，利奈唑胺组急性肾损伤6例，万古霉素组9例，发生率分别为5.5%、10.6%, 差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 有效性及安全性的影响因素筛选

合并败血症、治疗方案、血管升压药物差异可能会造成临床有效性方面的差异; 治疗方案、血管升压药物差异可能会造成细菌学有效性方面的差异。并未发现患者的肾功能状态、败血症、治疗方案等方面的差异会导致患者急性肾损伤方面的差异。见表3。

表3 患者有效性及安全性的影响因素

3 讨 论

MRSA是医院获得性肺炎的常见病原菌，可以导致住院患者发生严重感染，并往往会伴随肾功能损伤[1]。利奈唑胺与万古霉素是MRSA所致医院获得性肺炎的一线治疗方案，对于MRSA均显示了比较优越的抗菌活性。在一项有关利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致医院获得性肺炎的大样本双盲、随机、对照临床研究中，其结果支持利奈唑胺在治疗MRSA肺炎患者的临床有效性优于万古霉素，但是2种药物在患者60 d病死率方面无显著差异，且万古霉素组，更容易发生肾毒性[3]。利奈唑胺与万古霉素在肾功能受损患者中的药动学特征存在差异，在进展性肾功能受损的患者中利奈唑胺的血药浓度不会受到影响，但是肾功能受损会影响万古霉素的排泄，从而导致患者药物的暴露量增加[4-5]。为了避免药物毒性的发生，在肾功能受损患者中需要降低万古霉素给药剂量，或者延长给药间隔时间[5]。由于万古霉素的暴露量受到肾功能的影响，因此利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的有效性可能会由于肾功能的差异而不同。评价万古霉素对葡萄球菌的有效性参数为AUC 0～24/MIC, 而非T>MIC。

在治疗肺炎方面一直存在万古霉素PK/PD参数与患者临床效果之间的争论，认为万古霉素AUC 0～24/MIC需至少达到400才可能获得较好的治疗效果。针对万古霉素MRSA的MIC漂移现象，认为目前需要将传统的谷浓度治疗目标5～15 μg/mL升高到15～20 μg/mL, 从而保证万古霉素的暴露可以超过抑制病原菌的最低抑菌浓度[6-8]。但是，有研究[9]报道，万古霉素较高的药物暴露量与患者发生急性肾功能衰竭的危险性增加有关。因此，提高万古霉素的暴露量以获得较好的治疗效果需考虑给患者带来的肾毒性的风险。升高的万古霉素谷浓度与肾毒性进展之间的联系已成为肾功能不稳定患者需要考虑的一个重要问题。而且，Jeffres MN等[10-11]学者的一项回顾性研究并未发现较高的谷浓度或者较高的AUC 0～24/MIC与患者住院病死率的改善的相关性，认为更为苛刻的剂量调整可能并不会获得较传统剂量更好的临床获益。此外，有研究[12]认为，肾功能不全患者可能存在较高的MRSA治疗失败的风险。临床上在肾功能受损患者中评价万古霉素之外的其他抗MRSA药物的有效性的临床资料较少[13-14]。本研究通过回顾性发现，患者的基础肾功能状态并不影响2种药对于MRSA所致肺炎患者的临床有效性及安全性，且未发现患者基础肾功能状态与急性肾功能损伤发生之间的联系，因此肾功能损伤并不是患者发生肾毒性的危险因素。综上所述，利奈唑胺对于MRSA所致的医院获得性肺炎患者的临床有效率及细菌学有效率高于万古霉素，且患者的基础肾功能并未影响该差异的存在。