IgG4相关性间质性肾炎临床特点及诊治的研究进展

王雪，钟清

(重庆医科大学附属第一医院，重庆400016)

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是公认的全身性自身免疫性疾病，其特征表现为多个器官中纤维硬化病变并伴有大量淋巴细胞、浆细胞浸润。浸润的浆细胞大多为IgG4阳性浆细胞(即IgG4阳性浆细胞所占IgG阳性浆细胞的比例升高)，形成纤维化，导致肿瘤样病变，在大多数情况下血清IgG4水平升高[1]。这种全身性疾病首先被Sarles等在1961年研究胰腺疾病时被首次报道，随后发现可累及各个器官系统，包括肾脏、肝脏(硬化性胆管炎、假性肿瘤)、胆囊(IgG4相关性胆囊炎)、唾液和泪腺(慢性硬化性涎腺炎/库特纳氏瘤、泪腺炎、米库利奇病)、肺和胸膜(间质性肺炎、炎性假瘤、纤维性胸膜炎)、眼眶(假瘤)、乳房(硬化性乳腺炎、炎性假瘤)、腹膜后(腹膜后纤维化)、心血管系统(主动脉周围炎、炎症性主动脉瘤、心包炎)、淋巴结(各种组织学类型的淋巴结病)、皮肤(皮肤假性淋巴瘤)、脑垂体(垂体腺炎)、甲状腺(Riedel甲状腺炎、桥本甲状腺炎)和前列腺炎(前列腺炎)[2]。在这些不同器官的纤维炎症损害有明显的组织学相似性。当IgG4-RD累及肾脏时即称为IgG4相关性肾病(IgG4-RKD)。病变主要累及肾间质、肾小管，表现为小管间质性肾炎(IgG4-TIN)，也可累及肾小球、肾血管。肾小球受累通常表现为膜性肾病，也可表现为IgA肾病、系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎，肾血管受累可出现肾脏浆细胞动脉炎。IgG4-RKD中以IgG4-TIN最为常见。本文对此作一综述。

1 IgG4-TIN的发病机制

15%的IgG4-RD患者存在肾脏受累，IgG4-TIN作为IgG4-RKD的主要表现形式，国际上仍未阐明IgG4-TIN的具体发病机制。IgG4-RD可能是一种自身免疫性疾病。在IgG4-RD的发病机制中，细胞免疫起着重要作用。但是，IgG4-RD的触发因素未知。长期和慢性暴露于过敏原、感染因子(如幽门螺杆菌)和自身免疫诱导的组织损伤都被认为是可能的诱因。在致病模型中[3]，幼稚/记忆B细胞和(或)树突状细胞会将抗原呈递给CD4+T淋巴细胞[4]，来自B细胞的信号将极化T辅助细胞，将T辅助细胞分化成效应器或记忆T细胞。活化的自身反应性T细胞可促进生发中心的形成，并将幼稚B细胞募集到生发中心，从而分化成浆母细胞或记忆B细胞。因此，自反应性T细胞和B细胞之间将建立一个协作循环。活化的CD4+Th2和调节性T细胞会产生炎性细胞因子，如白细胞介素4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-13、干扰素和生长因子。IL-4和IL-10将促进抗原特异性B细胞分化成浆母细胞和浆细胞，促使IgG抗体转换成IgG4，同时分泌IgE。IL-5、IL-13、IFN-γ和TGF-b会激活成纤维细胞和炎性巨噬细胞，在组织的纤维化过程中起关键作用。

与IgG4-RD相比，有关IgG4-RKD的病理生理学研究较少。大多数有关IgG4-RD的细胞因子和淋巴细胞研究未累及肾脏。在IgG4-RKD中也未发现明确的靶抗原。AIP和唾液腺炎中发现了许多与IgG4-RD有关的靶抗原，例如导管上皮细胞中的碳酸酐酶Ⅱ及Ⅳ、乳铁蛋白、淀粉酶α2A、胰岛细胞内胰蛋白酶原和胰蛋白酶抑制剂、幽门螺杆菌[5]。但很难解释肾脏受累是否由这些刺激引起。

在IgG4-TIN患者中，IL-4、IL-10和TGF-b在肾脏组织中表达。这表明Th2和调节性T细胞可能在IgG4-TIN中发挥重要作用。Kawamura等[6]研究表明，在IgG4-RKD患者的肾脏组织中，TGF-β1+细胞和Foxp3+细胞在间质中共同存在。间质中TGF-β1+与总浸润细胞的比例和Foxp3+与CD3+细胞的比例高于干燥综合征和特发性TIN患者。TGF-b1+与总浸润细胞比例，Foxp3+与CD3+细胞比例以及IgG4+与IgG+浆细胞比例均与纤维化严重程度有关。

2 IgG4-TIN的临床表现

肾脏是IgG4-RD常见的受累靶器官。IgG4-TIN患者平均年龄约65岁，男性占多数[7,8]。来自梅奥和日本的较大规模肾活检结果显示，IgG4-TIN占所有间质性肾炎的2%，临床可表现为肾功能不全(57%～76%)、肾脏肿块(26%)、肾病综合征范围蛋白尿(26%)、其他脏器受累(83%)。肾脏损伤主要表现为少量至中等量蛋白尿和镜下血尿。当合并膜性肾病时，可表现为大量蛋白尿或肾病综合征，甚至随着病情进展，出现肾功能减退，表现为急性或慢性进行性肾功能不全。绝大多数病例在诊断IgG4-TIN之前便发现已有其他器官受累。日本一项研究，23例IgG4-TIN患者中有22例有肾外疾病的表现，其中最常见的是唾液腺炎(83%)、淋巴结肿大(44%)、1型自身免疫性胰腺炎(39%)和泪腺炎(30%)[7]。肾脏的受累往往在出现明显的进行性肾功能减退或者进行IgG4-RD肾脏评估中检测到IgG4-TIN特异性的影像学表现时才被发现。

3 IgG4-TIN的实验室检查

在常规的肾脏病学检查中，对IgG4-TIN最有诊断意义的实验室检查结果是免疫球蛋白增高、低补体血症和外周血嗜酸性粒细胞增多。尤其是血清IgG4可有助于评估和监测IgG4-TIN患者病情变化。在梅奥诊所的研究中，88%的IgG4-TIN患者血清总IgG或IgG4水平升高，56%患者出现低补体血症：C3(42%)和(或)C4(46%)降低[8]。但大多数IgG4-RD患者不伴有低补体血症的特性。有一种可能未曾认知的IgG4-TIN被称之为低补体血症免疫复合性TIN，其特征为低C3和C4补体血症、浆细胞间质浸润、IgG沿肾小管基底膜分布染色。IgG4-TIN患者中常可见到外周嗜酸性粒细胞增多，约40%的IgG4-RD患者也有类似情况[7,8]，并且有32%观察到抗核抗体阳性[9，10]。在日本的一项研究显示，23例患者IgG和IgG4均升高[7]。虽然IgG4的血清水平越高，IgG4-RD的诊断结果越明确，但是IgG4并不是IgG4-RD的特异性指标。许多情况下可见IgG4水平轻度升高，如支气管扩张、胆道疾病和胰腺恶性肿瘤等。此外，正常血清IgG4也不能排除IgG4-RD。

在与IgG4-RD相关的肾衰竭中，患者血清肌酐水平在初期可处于正常水平，但随着病情进展，血肌酐水平迅速升高，发生急性肾损伤。IgG4-TIN蛋白尿的严重程度不一，但肾病综合征水平的蛋白尿是罕见的[7,8]。肾病综合征水平的蛋白尿提示伴随膜性肾小球肾病(MGN)[8]。IgG4-TIN通常表现为轻度至中度的蛋白尿和偶尔有白细胞尿，极少数有血尿，从未有红细胞管型[7]。虽然IgG4-RD是全身性炎症过程，但只有18%的患者观察到全身性急性期反应物C反应蛋白升高[10]。Kawano等[11]报道，C反应蛋白可以作为鉴别IgG4-RD、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、Castleman疾病的炎性指标。

4 IgG4-TIN的影像学表现

增强CT是诊断IgG4-TIN的主要影像学方法。约80%的IgG4-TIN 患者可用增强CT识别到特征性的影像学异常，但有肾功能不全的患者在行CT检查时应警惕造影剂肾病的风险。IgG4-TIN患者最常见的影像学表现是多发的双侧低密度圆形或楔形病变，弥漫性肾脏体积增大，肾周弥漫的软组织密度影，或明确的低信号外生肿块(多发或单发)[12]。病变主要累及肾皮质并表现为四个形态模式：外围皮质结节直径小于1 cm，边界清晰或不清的圆形病灶，楔形病灶，弥漫性斑片状病变。B超可见肾脏明显增大。其他还可以表现为肾脏占位性病变，单发、血管少的占位病变，肾盂壁增厚，肾积水，甚至发生肾萎缩等变化。在梅奥诊所的研究中，23例IgG4-TIN患者中18例(78.3%)有双侧和多个小的低信号或类似肿块病变的影像学异常，超声检查4例患者有明显增大的肾脏(14.5 cm)。而这些病变可能在CT平扫或T1加权MRI上不可见[8]。此外，当遇到实质性肿块病变时，需要与恶性肿瘤鉴别，避免引起不必要的肾切除术。当增强CT有禁忌时，MRI是一种可以替代的方法，特别是对早期阶段发现IgG4-TIN。这种病变的典型表现是在T2加权像上的低信号病灶。最近的一项研究显示使用扩散加权MRI检测IgG4-TIN的灵敏度为100%，而T2加权MRI的灵敏度较低(77.4%)[13]。FDG-PET和镓闪烁显像主要用于全身筛查，以确定IgG4-RD全身器官受累的程度[11]。

5 IgG4-TIN的肾脏病理表现

IgG4-TIN患者肾间质纤维化程度不一，可出现席纹状纤维化的典型表现，大量淋巴细胞及浆细胞浸润，也可有嗜酸性粒细胞浸润[14]，部分小管萎缩及肾小管结构消失，糖原染色或银染可见肾小管基底膜碎片状改变，肾小球通常不受累。肾脏浆细胞动脉炎可见IgG4浆细胞沉积于动脉壁，一般无动脉壁坏死或弹性纤维断裂。通常可见到轻微的单核细胞小管炎，而严重的小管炎则多见于药物引起的TIN。控制不良的IgG4-TIN会导致进行性肾纤维化、肾小球硬化，甚至进展为终末期肾病。梅奥诊所描述了3种IgG4-TIN的组织学模式：①具有最小间质纤维化的急性TIN；②慢性TIN伴大面积的间质纤维化；③晚期硬化模式[9]。80%以上的IgG4-TIN患者存在小管基底膜局灶或弥漫性免疫复合物沉积[8]。在基底膜中观察到免疫复合物的沉积为电子致密沉积[15]。沉积复合物可以是IgG、非单克隆的κ和λ轻链、补体C3。约15%的患者可观察到补体C1q的沉积，光镜下观察免疫复合物沉积的位置与TIN累及的部位相对应[8]。相对于正常组织，IgG4-TIN患者组织的免疫染色通常提示IgG4阳性浆细胞的数量增加(每高倍镜视野>10个)、IgG4阳性/IgG阳性浆细胞>40%。

6 IgG4-TIN的诊断

IgG4-TIN的诊断需要组织学特征(浆细胞浸润的肾小管间质肾炎，并且在病变最集中的部位IgG4浆细胞>10个/HPF；免疫荧光、免疫组化和(或)电镜下可见免疫复合物在肾小管基底膜沉积；且至少下列之一：①特征性影像学结果(肾皮质周围低信号结节，圆形或楔形病变，或弥漫肾皮质受累)；②血清IgG4水平升高或总IgG升高；③其他器官中有IgG4-RD的特征性发现。存在IgG4+浆细胞升高的肾实质(系统性红斑狼疮、血管炎和淋巴瘤)和其他TIN原因(药物和感染)的病症应该被排除[16]。

7 IgG4-TIN的治疗

IgG4-TIN的治疗与IgG4-RD的治疗相似。2015年IgG4-RD的国际诊疗指南共识针对IgG4-RD的治疗指出，所有有症状的活动性IgG4-RD患者需进行治疗，部分需要紧急治疗；一部分无症状的IgG4-RD患者也需进行治疗，以预防或减少进一步的器官损伤[17]。肾上腺糖皮质激素是一线治疗药物，推荐使用初始剂量：0.6～1.0 mg/(kg·d)或30～40 mg/d的泼尼松龙作为诱导缓解[18，19]，初始剂量持续2～4周，然后逐渐减量(每1～2周5 mg)至维持剂量(5～10 mg/d)。日本的一项前瞻性单中心研究报道，采用上述的治疗方案有超过80%的有效率和约10%的复发率[20]，其中主要的不良反应为新发的糖尿病或原本的糖尿病加重。类似于IgG4-RD，在治疗前估计的肾小球滤过率<60 mL/(min·m2)的IgG4-RKD患者在头几个月治疗后，肾功能迅速恢复，达到平稳状态或肾功能轻度异常[21]，但大多数患者只有部分肾功能好转，之前肾功能已有损害者则更容易出现肾脏的不可逆损害[22]。有研究通过CT检查发现，同一患者虽然经治疗后肾功能恢复，肾脏大部分低密度影消失，但仍有部分肾区出现萎缩瘢痕[23]。这大概是因为病变纤维化的程度、时期不同，纤维化存在一个阈值，当超过该值可能出现不可逆转的纤维化瘢痕。这也许是肾上腺糖皮质激素治疗后早期肾功能快速但仅部分恢复的原因。肾脏内不同部位纤维灶类型并不相同[24]，是否会因此对糖皮质激素的反应不同，仍待进一步研究。此外，糖皮质激素治疗后，患者复发率偏高。Saeki等[25]随访43例IgG4-RKD患者后发现，接受低剂量[(<0.6 mg/(kg·d)，平均0.47 mg/(kg·d)]与高剂量[(>0.6 mg/(kg·d)，平均0.81 mg/(kg·d)]泼尼松的患者在疗效与复发率方面无统计学差异。

由于糖皮质激素长期应用所带来的慢性不良反应、高频率复发和肾脏进行性损伤，有必要寻找更有效的治疗方法。对于类固醇耐药患者或频繁复发的患者，消除幼稚B细胞可能是一种有效的治疗方法，其中利妥昔单抗是最常用的药物。Khosroshahi等[26]报道部分患者接受利妥昔单抗治疗后会引起血清IgG4大幅度下降，使疾病得到控制，即使在B细胞重建后，疗效仍持续存在，而其不良反应较小，同时可以减少糖皮质激素用量。已有研究证实，利妥昔单抗对类固醇难治性IgG4-TIN患者有效，并持续改善了肾功能[27]。其他如免疫抑制剂(如硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯和环磷酰胺)也被用于治疗IgG4-TIN[28]，并取得了效果，其作用尚未明确。有报道表明，当小剂量泼尼松龙与硫唑嘌呤或咪唑嘌呤等免疫抑制剂联合使用时，类固醇难治性或复发性肾病的治疗反应良好[29]。

IgG4-TIN是IgG4-RD最常见的肾脏表现形式，其具体发病机制尚未阐明。IgG4-TIN的临床表现多种多样，肾脏损伤主要表现为少量至中等量蛋白尿和镜下血尿；病理表现为程度不一的肾间质纤维化，以大量淋巴细胞及浆细胞浸润，席纹状纤维化为主。在IgG4-TIN的治疗方面，糖皮质激素是公认有效的首选治疗方法，而消耗B细胞的利妥昔单抗也被认为是一种有效和安全的治疗方法，在近年来使用增加；对于难治性或经常复发的病例，也可以考虑联合免疫抑制剂。