生酮饮食在内分泌代谢相关疾病中的应用

何孙跃 秦 利

1 KD的类型

KD可分为经典生酮饮食(classical ketogenic diet，cKD)、中链三酰甘油饮食(medium chain triglyceride diet，MCTD)、改良的阿特金斯饮食(modified Atkins diet，MAD)和低升糖指数饮食(low glycemic index diet，LGID)。目前KD尚无统一的概念，不同研究中KD采用的成分构成比也有所差别。

1.1 cKD cKD中90%的能量来自脂质，10%的能量来自碳水化合物和蛋白质[3]。有学者认为碳水化合物<130 g/d或<26%推荐摄入能量的低碳饮食(low carbohydrate diet，LCD)也属于经典KD[4-5]，当碳水化合物<30 g/d则称为极低碳水化合物KD[5]。cKD是目前研究最多且临床主要采用的KD疗法。

1.2 MCTD 其主要成分为中链三酰甘油，在肠道能被快速吸收进入门静脉。MCTD具有很强的生酮作用，允许患者摄入比cKD更多的碳水化合物，从而改善口感[6]。

1.3 MAD MAD中碳水化合物的摄入量限制在10～20 g/d，且脂肪与蛋白质、碳水化合物的比例(生酮比)为(1～2)∶1[3]。该饮食易于掌握和实施，除了限制碳水化合物摄入外，没有正式的食物成分指南。由于其不要求住院和禁食，也没有热量、蛋白质和液体的限制，患者甚至可以食用餐馆里的一些低碳水化合物[7]，大大提高了患者的依从性和可操作性。

1.4 LGID LGID的成分构成与MAD类似，其与MAD的主要区别在于碳水化合物的种类和量，LGID仅摄入50～60 g/d且升糖指数<50的碳水化合物[8]。

2 KD在肥胖症中的应用

肥胖是高血压、2型糖尿病(T2DM)、血脂异常、动脉粥样硬化和部分肿瘤的重要危险因素之一，其在世界范围内的广泛流行，严重影响了公众健康，且造成了巨大的社会经济负担。有研究[9]结果表明，肥胖患者体重减轻5%～10%，便可预防或改善肥胖相关危险因素和减少并发症而获得巨大的健康效益。

目前，KD减轻体重的作用机制尚未完全阐明，主要有以下几种假设。①KD的减重效果可能源自蛋白质的饱腹效应减少热量摄入，而蛋白质吸收分解和碳水化合物摄入限制伴随的糖异生增加也是个耗能过程，从而促进了体重减轻[5]。②胃肠道激素的改变：KD诱导的生理性酮症可能通过拮抗肠道内分泌细胞表面的G蛋白耦联受体-41，改变胃肠道激素分泌，降低胃饥饿素水平和提高瘦素水平等[10]。③抑制食欲：β羟基丁酸可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号途径调节下丘脑阿黑皮素原(PMOC)神经元和神经肽Y(NPY)神经元活性，中枢性抑制食欲。胃饥饿素水平降低和瘦素水平升高均可抑制NPY/刺鼠肽基因相关蛋白(AgRP)的活跃程度，外周性抑制食欲[10]。

在一项临床随机对照试验中[11-12]，肥胖患者被随机分配到极低热量KD(VLCK)组和低热量饮食(LC)组，治疗随访12个月后，VLCK组体重减轻者显著多于LC组，VLCK组体重减轻超过原体重10%的比例达到88%，且主要减少内脏脂肪组织，不影响去脂体重。而随访24个月后，尽管两组均观察到体重减轻回复的趋势，但VLCK组体重减轻超过原体重10%的比例仍有54%，而LC组仅为13%。研究结果表明，VLCK饮食比LC饮食能更有效地减轻肥胖患者的体重和减少内脏脂肪，且减重效果能持续2年甚至更久。

当饮食和生活干预措施无法有效减轻重度肥胖患者体重时，外科手术治疗是重度肥胖患者获得长期稳定减重效果的唯一有效手段，而在术前3周使用KD较低热量饮食能更显著地减轻术前体重，简化手术操作，缩短手术时间，减少术后引流量[13]。该研究结果提示，对于需行外科手术治疗的严重肥胖患者，术前短期的KD疗法可能是一个有效且安全的辅助治疗方案。

此外，低碳KD通过限制碳水化合物的摄入，诱导轻微酮症状态，在改善胰岛素敏感性、减轻体重的同时还可有效改善脂质紊乱状态。一项随机临床试验[14]结果表明，44例肥胖患者在采用KD治疗3周后，代谢综合征患病率从10%降至0，肌肉脂肪浸润明显改善，肥胖相关心血管疾病风险降低。

3 KD在T2DM中的应用

随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，T2DM的患病率不断攀升，至2014年全球成人T2DM患病率达到8.5%[15]。据估计，我国目前有1亿左右的T2DM患者，还有数目巨大的糖尿病前期人群[16]。鉴于碳水化合物是升高血糖的主要营养物质，研究者们关注于降低膳食中碳水化合物含量对T2DM患者血糖负荷、使用降糖药物类型和剂量的影响。

目前KD治疗T2DM的机制尚未完全阐明，可能与以下几点有关。①抑制炎性反应：T2DM被认为是一种低程度的慢性炎性反应，高糖可刺激胰岛β细胞分泌IL-1β，促进胰岛炎症。IL-1β信号途径在胰岛β细胞功能紊乱中起着重要的作用。NLRP3炎症体可刺激巨噬细胞分泌促炎细胞因子IL-1β和IL-18，介导一系列炎性损伤。而β羟基丁酸可抑制NLRP3炎性小体的激活，减少炎性细胞因子的生成与释放[17]。此外，β羟基丁酸还可通过抑制NF-κB核转位降低促炎细胞因子[诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶(COX)2]和分泌性细胞因子[TNF-α、IL-1β、IL-6和趋化因子2(CCL2)/单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)]的生成与分泌[2]。②减轻氧化应激：高糖可使线粒体电子传递链产生大量超氧阴离子，引起组织细胞发生氧化应激和线粒体功能紊乱，最终导致糖尿病各种并发症的发生。酮体可抑制前交叉盒转录因子(FOXO)磷酸化，使FOXO蛋白滞留在细胞核内，进而促进抗氧化酶基因转录，增加抗氧化蛋白酶的含量[18]。酮体还可激活核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)系统，上调抗氧化蛋白的表达，如锟氧化还原酶和超氧化物歧化酶，清除氧自由基，改善线粒体功能紊乱[19]。③改善胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是T2DM的特性，表现为胰岛素作用的靶组织对胰岛素的敏感性降低。胰岛素主要通过促进葡萄糖转运体4从内质网移位至细胞膜，升高细胞内葡萄糖浓度，以及增强丙酮酸脱氢酶活性促进乙酰辅酶A的生成。而酮体可作为替代能源供能，升高细胞内葡萄糖浓度，且绕过丙酮酸脱氢酶生成乙酰辅酶A。在某种程度上，酮体与胰岛素具有类似的生物学效应，可能与改善胰岛素抵抗有关[20]。此外，T2DM患者多伴有线粒体活性受损，线粒体功能障碍与胰岛素抵抗有着密切的关系，酮体可通过抑制氧化应激反应缓解线粒体功能障碍，进而改善机体胰岛素抵抗状态[6]。

McKenzie等[21]开展的一项临床研究发现，262例T2DM患者中89.3%至少使用1种降糖药物，而采用KD治疗10周后，其中56.8%的患者减少降糖药物的剂量甚至停用，而且患者中糖化血红蛋白<6.5%的比例从19.8%上升至56.1%，平均BMI相较于基线降低了7.2%，表明KD可有效改善T2DM患者的血糖控制、减轻体重和显著减少降糖药物的使用剂量甚至停用。另外有研究[4,22-23]发现,KD的血糖控制独立于减重效应，当患者的体重维持在稳定状态时，仍可观察到血糖控制、激素和脂质参数的改善。

此外，一项meta分析[23]发现，LCD可有效降低糖尿病患者的糖化血红蛋白水平，改善血糖控制。而在心血管危险因素方面，LCD可显著降低三酰甘油水平和升高高密度脂蛋白(HDL)水平。亚组分析则显示短期LCD可有效减轻体重。

4 KD在多囊卵巢综合征(PCOS)中的应用

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱综合征，也是不孕和使用辅助生殖技术最主要的原因之一[22]。PCOS主要表现为超重或肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症、月经失调、停止排卵、卵巢多囊样改变、生殖激素紊乱等。胰岛素抵抗是PCOS的主要特征，其引起的代偿性高胰岛素血症在PCOS的几乎所有症状中都扮演着重要的角色，包括雄激素过多和停止排卵[22]。

KD诱导的生理性酮症,以及LGID通过降低餐后血糖和胰岛素水平，均可改善胰岛素抵抗和减少高胰岛素血症的发生，恢复卵巢对内源性促性腺激素的生理反应，从而减少高雄激素血症发生，重新建立正常的月经周期和排卵[24]。

肥胖尤其是腹型肥胖，与胰岛素抵抗和高雄激素血症之间的关系密切，互为因果。肥胖可增加PCOS患者雄激素水平升高、多毛、不孕和妊娠并发症发生的风险[25]。KD可通过调节胃肠道激素分泌抑制食欲，减轻体重，阻断肥胖与胰岛素抵抗和高雄激素血症间的恶性循环，进而改善PCOS相关症状和结局[10]。

一项队列研究[26]结果表明，采用KD治疗24周后可显著减轻PCOS患者的体重，改善游离睾酮比、黄体生成激素(LH)/卵泡生成激素(FSH)比值和空腹胰岛素等指标。Marsh等[22]开展的一项临床试验发现，LGID可改善超重或肥胖PCOS患者的胰岛素敏感性、月经不调和凝血功能，且LGID与二甲双胍合用在改善胰岛素敏感性方面表现出更显著的效果，提示其可能与二甲双胍存在协同效益。

目前，改变饮食和体育锻炼等生活方式是PCOS的一线治疗方案。尽管越来越多的临床试验证实KD治疗PCOS具有显著疗效，但由于样本量都较小，且干预时间短，其结论的临床证据尚不够充分，需要基于更大样本人群的长期临床试验来进一步验证低碳KD在PCOS治疗中的作用机制和疗效。

5 KD在先天性代谢紊乱疾病中的应用

5.1 糖原贮积症(GSD) GSD为糖原代谢障碍导致糖原在肝脏、心脏、肌肉等器官中贮积所致的一组遗传代谢性疾病。根据酶缺陷或转运体的不同可将GSD分为12型，各型临床表现不同，但低血糖和(或)肌无力是所有类型GSD共有的临床表现。对多数GSD患者而言，持续提供碳水化合物和避免饥饿是主要治疗选择。有一些病例研究报道KD(cKD或MAD)或外源性酮体可显著改善GSD Ⅲ型患者的心肌病[27-29]，可能与KD导致的长期轻微酮症降低胰岛素水平，进而减少糖原在各组织的沉积有关。此外，Vorgerd等[30]发表的病例报告中1例GSD Ⅴ型(麦卡德尔病)男性患者坚持使用KD治疗1年后，运动耐力明显改善，提高3～10倍。

6 KD的局限性

由于KD配方中脂肪含量很高，口感不佳，并且长期使用常伴有一些不良反应(脱水、低血糖、代谢性酸中毒等电解质和代谢紊乱，呕吐、便秘、肝炎、胰腺炎等胃肠道症状，肾结石，维生素和矿物质缺乏，脂质紊乱，原发性心肌病和QT间期延长等心血管并发症等)[3]，使得患者的依从性大大降低，也限制了KD的临床应用。因此在KD治疗过程中，内分泌科医师与营养师的监测和全程掌控对治疗成功和不良反应的预防、识别至关重要。此外，KD主要通过促进脂肪分解、增加脂肪酸β氧化来源的酮体、诱导轻微酮症的发生而发挥作用，任何伴有脂肪酸氧化障碍的疾病均要避免使用KD，如原发性肉碱缺乏、肉毒碱棕榈酰转移酶缺陷、肉碱转移酶缺陷、β氧化缺陷、丙酮酸羧化酶缺陷和卟啉症等[3]。

7 总 结

KD对多种代谢相关疾病均有积极的治疗作用,是GLUT1和PDC缺陷综合征等先天性遗传性疾病的首选治疗方案之一，对肥胖、T2DM、PCOS等代谢疾病有显著的治疗作用，能改善患者的症状和生活质量。由于KD的降血糖效应，当KD与胰岛素或口服降糖药共用时会有低血糖发生的风险，T2DM患者在开始KD治疗前应在医师指导下谨慎、安全地调整降糖药物。目前大多数研究中KD的治疗时间为短疗程，减轻体重和血糖控制效果明显，但对于减轻体重后体重的维持、糖尿病慢性并发症的预防和治疗效果仍需更通过多大规模、长疗程的临床研究进一步证实。