心脏磁共像成像对急性心肌梗死的组织学评估和预后价值

卜 军

随着再灌注治疗、新型药物和血流动力学支持设备的迅速发展，心肌梗死患者的院内存活率显著提高。然而，梗死后心力衰竭的诊疗进展却相对踯躅。梗死后心力衰竭的病理生理过程源自复杂和持续的心脏结构改变，被称为“不良心室重构”。理解心室重构的机制并进行早期发现和干预可能延缓心力衰竭的进展，改善患者的生活质量和长期预后。

心室重构现象最早由Tennant和Wiggers在20世纪30年代所描述，主要表现为左心室的扩张和形态改变，伴随持续的左心室收缩功能下降。当代病理学研究发现，这仅是对心室重构宏观表现的认识。随着缺血导致的心肌细胞损伤和死亡，微观层面的心室重构几乎与梗死同步发生。

正常情况下，细胞外基质中成纤维和胶原的降解维持着动态平衡，是保持细胞骨架完整，维持心脏几何构型的关键因素。心肌梗死早期，大量炎性细胞(主要包括巨噬细胞和其他抗原呈递细胞)进入梗死区并在3～4 d内达到高峰[1]。在大量炎性介质的作用下，用于降解胶原成分的基质金属蛋白酶(MMP)与其金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)之间出现失衡。梗死区TIMP都在发生缺血2 d内达到分泌高峰，而MMP和其他胶原酶的激活高峰却持续到7 d以后[2-3]，从而推动梗死区胶原成分的迅速降解。虽然这一过程有助于巨噬细胞对坏死组织进行清除和成纤维细胞展开瘢痕修复，但细胞骨架破坏后形成的局部薄弱区域容易在心室压力作用下发生急性扩张，从而导致部分患者出现明显的急性期心室重构特征[4]。

在梗死晚期，重构表现为心室整体结构的改变，由于非梗死区承受了额外的负荷，心室开始呈现偏心性肥厚和扩张[5-6]，以代偿和保持心脏的正常输出量。然而，随着收缩末和舒张末心室容量增大，室壁张力升高，前负荷引起的心肌氧耗持续升高，增加了非梗死区心肌缺血的风险[7]。同时，持续扩张的心室可以导致缺血性和(或)功能性的二尖瓣返流，引起血流动力学的进一步紊乱[8]。这些因素推动了心肌代谢、受力和心室结构改变之间的恶性循环。最终，由于心肌没有足够的收缩力泵出增多的舒张末血容量，导致左心室射血分数(LVEF)持续下降。

心肌梗死后心室重构由心腔内应力改变促发，随之引发的交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活对维持重构过程发挥了关键的驱动作用。交感神经系统在心肌梗死后通过增加心率和提高残余心肌收缩力维持正常搏出量。但持续的交感神经系统激活反而会损伤心室结构和功能。持续高表达的心肌β-1受体导致左心室肥厚并诱发心力衰竭[9]，其主要机制是破坏了心肌激动-收缩电耦联并直接介导心肌凋亡[10]。持续的儿茶酚胺水平增高也可以降低心脏功能，诱导氧化损伤并促进心肌纤维化[11]。交感神经也是RAAS最重要的激活途径。RAAS在冠状动脉闭塞后迅速上升，其介导心室重构的直接效应因子是血管紧张素Ⅱ，可导致心脏间质内胶原含量明显增加并对心肌细胞有直接毒性作用，引发细胞肥大和凋亡[12]。血管紧张素Ⅱ的生物学作用与其结合的受体相关。血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)促进重构，血管紧张素Ⅱ2型受体(AT2R)起拮抗作用，从而达到平衡。在心肌梗死时，RAAS更多地与AT1R相结合。RAAS还通过影响细胞外基质内炎性因子的表达调控基质的重构。

临床检出心室重构主要依靠心脏影像，检查目标是尽快发现与不良事件发生相关的心室重构征象。单一的影像学技术都存在一定的使用局限。多种心脏影像技术的结合应用更利于发现早期心室重构迹象，对于心肌梗死患者的早期危险分层具有重要临床意义。

心室形态学评价是影像学判断左心室不良重构的经典方法，其中左心室容积增加是与预后最为相关的指标。在早期使用心室造影的心肌梗死研究就发现，左心室收缩末容量(LVESV)及其经过BMI的校正值(LVESVi)是患者6个月病死率的强预测因子[13]。超声心动图是目前测量左心室容积最便捷和经济的方法。当代心肌梗死诊疗指南推荐在心肌梗死后24～48 h对患者行经胸超声心动图检查(TTE)，以发现早期左心室容量改变。一项284例的心肌梗死研究[14]发现，左心室舒张末容积(LVEDV)增加超过正常值20%与随访60个月的心血管不良事件发生密切相关。Lee等[15]也发现，经BMI校正的左心室舒张末容积指数(LVEDVi)可独立于LVEF预测梗死后心力衰竭患者的病死率。在VALIANT(valsartan in acute myocardial infarction)研究[16]的超声心动图亚组分析中，LVESV和LVEDV都与临床不良事件发生率相关。超声心动图中其他评价左心室形态的指标也可能与预后相关。在VALIANT研究[17]的另一项亚组分析中，不规则的左心室几何形态(以左心室心肌质量和相对室壁厚度来定义)增加了心血管不良事件的发生率。SAVE(survival and ventricular enlargement)研究[18]的超声心动图亚组分析发现，心肌梗死后收缩期心室面积增加与不良事件发生相关。和超声心动图相比，心脏MRI可以更精确地测定左心室容积参数[19]。Bulluck等[20]发现，MRI测得LVEDV增加12%以上与预后事件最为相关。尽管目前尚无统一的判定左心室重构的形态学影像学界定值，但梗死后左心室扩大程度与临床预后的关联性已经得到公认。

心肌应力是心肌在张力作用下发生形变的能力。心肌梗死后心肌应变的改变符合Frank-Starling机制，反映了梗死后心室从代偿到失代偿的过程，可以作为心室形态变化的起始标志。因此，利用超声心动图和心脏MRI测定心肌应变损害程度可能在心室出现明显形态改变前发现心室重构。Joyce等[21]的研究发现，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者出院前的左心室整体纵向应变值(LVGLS)和梗死后3～6个月左心室容积增加独立相关。Lacalzada等[22]发现，STEMI患者急诊行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的即刻LVGLS损害就可以独立预测梗死后6个月左心室重构和3年内的心脏不良事件。Holmes等[23]也发现，STEMI发生1周内经心脏MRI测定的左心室径向应变(LVCS)损害与梗死后3个月左心室显著重构相关。但是，通过心肌应变损害预测不良预后事件的最佳指标和界定值仍需要进一步明确，其测定方法也有待优化。

心脏组织学显像将梗死后细胞水平的微观改变与宏观形态学改变联系起来，使得临床医师可能通过特定的组织学特征提前预测左心室不良重构发生的概率，因而迅速成为心血管影像学的研究热点之一。心脏MRI可以探查心肌水肿、测定梗死范围、发现微循环障碍和细胞外基质改变。部分组织学特征已经被证实与左心室重构和心脏不良事件密切相关[24]，使得MRI成为目前心肌梗死患者心脏组织学成像的首选方法。

通过延迟的钆剂增强显像，心脏MRI可以精确定量质量低至1 g的心肌梗死。理论上梗死范围越大，左心室室壁承受张力越大，更容易发生扩张以代偿性维持每搏输出量。一项纳入10个随机对照研究共2 632例STEMI患者的meta分析[25]表明，急性期心脏MRI或者单光子发射计算机断层显像(SPECT)测量的梗死面积与梗死后1年死亡率呈明显正相关：梗死面积占左心室比例每增加5%，梗死后1年心力衰竭住院和死亡率增加20%。

心肌的微循环障碍是触发重构的另一项重要组织学特征。心脏MRI探查到的微循环堵塞(MVO)和心肌内出血(IMH)是两项可靠的微循环障碍标志。前者表现为增强时钆剂无法进入梗死区，对应病理样本中微血管的堵塞；后者表现为水肿区内明显的低信号区域，病理表现为微血管的破坏和血红蛋白的漏出。van Kranenburg等[26]的meta分析结果表明，MVO是梗死后2年左心室重构和不良心血管事件的独立预测因子。而de Waha等[27]在另外一项共纳入1 688例患者的meta分析中证实，MVO与预后的相关性高于心肌梗死面积。ØRN等[28]的研究进一步发现，MVO的持续时间也可能影响左心室重构，心肌梗死1周后仍可由MRI探查到MVO的患者，比只在心肌梗死后前2 d出现MVO的患者更容易发生左心室不良重构。IMH是局部微循环崩解的标志，代表了不可逆的微循环障碍。相比MVO，IMH与心室重构和不良临床事件的关系更加密切[29-31]。研究[32-34]发现，IMH导致的组织内铁沉积可以延长梗死区炎性反应持续时间。 Carberry等[35]在203例心肌梗死急性期存在IMH的患者中发现，59%的患者可在6个月MRI随访时继续探查到梗死区铁信号，这些患者的左心室重构更严重，预后更差。与之对应，IMH能造成比MVO 更严重的心肌应变损害[36]。因此，微循环障碍可能导致了更大范围的心肌梗死，从而使心室承受更大张力[26,29]，同时也阻碍了梗死组织的修复机制，使梗死区更易发生显著的形态改变。

然而，心肌梗死范围和微循环障碍的存在与左心室重构之间并不完全对应，小面积心肌梗死且不存在微循环障碍的患者也可能发生显著左心室重构[20,37]，提示更多复杂因素参与了左心室重构的机制。譬如，缺血后心肌首先发生水肿改变，一般认为这代表了初始的最大缺血范围。接受再灌注治疗的患者最终的梗死面积通常小于梗死区，未梗死的水肿区域心肌被认为获得了挽救。正电子发射计算机断层显像(PET)可以显示心肌细胞的代谢状态。Bulluck等[38]利用PET和心脏MRI对梗死区进行同步成像发现存活但出现水肿表现的心肌摄取葡萄糖能力明显下降，甚至接近梗死区。这些低代谢顿抑心肌的范围及其恢复速度也是决定心肌梗死后早期室壁张力重要因素之一，并可能影响心室重构。此外，晚期心室重构不仅是存活心肌在室壁张力作用下的形变过程，心肌细胞和基质本身也发生重构。MRI可利用T1信号探查纤维组织，基于钆剂增强前后T1信号差值计算的细胞外基质容积(ECV)是定量组织纤维化的有效指标。研究[39-40]发现，非梗死区自然T1值和ECV增大都与梗死后6个月内LVEDV增加显著相关。Bulluck等[41]在40例发生明显左心室重构的STEMI患者中发现非梗死区ECV持续增大，提示患者的非梗死区发生了明显的纤维化过程。而Garg等[42]的研究证明，ECV增高的非梗死区心肌收缩活动明显受损。因此，存活心肌在梗死后的组织学特征改变有望成为判断心室重构风险的新指标。

利用MRI进行心脏组织学显像预测左心室重构风险的一个关键点在于寻找合适的成像时间点。心肌的水肿、微循环障碍乃至梗死范围都随时间延长不断变化，但不同研究的结论存在差异。Carrick等[43]发现,心肌水肿在梗死后3 d达到高峰，在10 d后逐步消退。而Dall’Armellina等[44]则认为,水肿面积在梗死1周内保持稳定，在2周后逐渐消退。Fernández-Jiménez等[45]更是提出了心肌水肿的“双峰”形态，即水肿在心肌梗死后3 h出现第1次高峰，在24 h消退，之后再次出现一个新的高峰。目前对心肌梗死面积的变化也存在争议，在Carrick等[43]的研究中，心肌梗死面积在梗死后1～3 d保持一致，10 d后开始缩小。而Ibrahim等[46]对17例STEMI患者的连续MRI检查发现，延迟钆剂显像定义的梗死面积从梗死后第1天到第7天有明显的缩小，而在7 d后保持基本稳定，这一结果得到了猪心肌梗死模型研究的支持：CMR测定的梗死面积在第1天明显大于病理切片染色对照，而在第7天后无显著差别[47]。不同的MRI技术对组织学改变的成像效果也有差异，譬如不同MRI序列对IMH和MVO的诊断敏感度和特异度有较为明显的不同。确定最佳成像时间点和技术的标准化是未来应用MRI技术诊断左心室重构的重点。

利用PET的分子显影技术可以发现更为微观的心室重构相关征象。Thackeray等[48]发现，PET显示的梗死区巨噬细胞浸润数量和活性与左心室重构相关。Ohte等[49]发现，PET探查的非梗死区β肾上腺素能受体密度与左心室容积增大相关。但在转化为临床常规应用前，这些分子征象与心室重构和临床不良事件发生的相关性仍需进一步确认。

总之，心肌梗死后心室重构是由神经内分泌系统不当激活驱动的，从心肌组织学改变到心肌应变损害，最终引起明显的心脏形态学改变的过程。常规心脏影像发现的形态学重构与患者预后最为相关，但可能错过最佳干预点。探查心肌应变损害和组织学特征可以为探查心室重构提供更长的预警时间，并且成像技术趋于稳定和普及。更先进的分子影像技术可以反映心肌梗死后神经内分泌和炎性反应系统的激活程度，有望更早提示心室重构的蛛丝马迹。通过多源性心脏影像技术，临床检测或预测心室不良重构的时间点得以不断前移，大大加深了临床医师对于梗死后心室重构病理生理过程的理解。