黄斑前膜形成的病因及机制研究进展

杨金波,谢琳

(南昌大学第二附属医院,江西南昌330000)

黄斑前膜是影响患眼视力和精细视觉的严重内眼病，成人黄斑前膜的发病率为7%～12%，且其发病率随着年龄增加而升高。特发性黄斑前膜无确切原因，继发性黄斑前膜则继发于其他眼病，如眼外伤或眼部手术，也可能与各种玻璃体视网膜病变有关，如视网膜劈裂、视网膜脱离、葡萄膜炎以及视网膜血管疾病[1]。黄斑前膜的存在会改变正常的黄斑显微解剖结构，导致视网膜厚度增加，视网膜结构破坏，如果伴有玻璃体黄斑牵引，则容易产生黄斑囊样水肿[2]。黄斑前膜可导致黄斑功能异常，出现视物变形、视力下降等，有时还会出现单侧复视,其收缩可对视网膜造成永久性的功能损伤，即使通过手术顺利剥除前膜，仍可导致一定程度的不可逆的视觉障碍[3]。目前，黄斑前膜发病率逐渐上升且发病年龄呈现年轻化趋势，但是其发病机制尚不清楚。目前研究报道，黄斑前膜的发生主要与玻璃体后脱离(PVD)、炎症、肾素血管紧张素系统(RAS)激活、雌激素降低有关。本文就近年来黄斑前膜形成的病因及机制的研究进展进行以下综述。

1 黄斑前膜形成过程及其成分、分型

黄斑前膜是一种非血管性的纤维化组织，其厚度不同，在疾病早期，为一层透明的膜组织，附着在视网膜表面，表现为后极部一些区域呈丝绸状、闪烁或漂移的视网膜光反射。当黄斑前膜组织增厚、收缩时，可牵引视网膜使其表面形成皱褶[4]。特发性黄斑前膜是由细胞迁移到玻璃体视网膜交界处，并在没有任何已知的潜在视网膜疾病的情况下形成的，其形成过程包括细胞迁移、细胞外基质的沉积和收缩，可分为增殖阶段与收缩阶段[5]。

特发性黄斑前膜主要成分为细胞外基质蛋白、视网膜及视网膜外的网膜细胞[3]，其细胞主要来自于视网膜胶质细胞(星形胶质细胞和Müller细胞)和视网膜色素上皮细胞。组织学研究[6]发现，肌成纤维细胞、成纤维细胞、透明细胞和巨噬细胞也在黄斑前膜的发生发展过程中起作用。特发性黄斑前膜的视网膜色素上皮细胞在电镜下观察具有以下特点：上皮样极性，基底膜发达，游离面含有丰富的微绒毛，有连接复合体、大量单层膜限制的黑素体和胞质微丝。在玻璃体腔各种因素的影响下，视网膜色素上皮细胞发生形态改变，通过细胞变形作用，由视网膜外层移行到视网膜内表面，转化为巨噬细胞和成纤维细胞[7]。肌成纤维细胞负责产生细胞外基质和星形胶质细胞[3]，可分泌胶原蛋白，其收缩可引起增殖膜的收缩、视网膜的皱缩[8]。Müller细胞已被证明能够在体内和体外条件下分化成一种间充质肌成纤维细胞样表型，并产生一种中间蛋白平滑肌肌动蛋白(α-SMA)[9]。在体外研究[10]中发现，转化生长因子β1(TGF-β1)是Müller细胞向肌成纤维细胞分化的促进因子。α-SMA可促进神经生长因子(NGF)以及其受体(NGFR)和神经营养素受体p75的表达。NGF生物效应包括促进纤维原细胞的迁移，导致其分化成为成纤维细胞，并促进胶原沉积和膜的收缩。血管内皮生长因子和细胞粘合素C同样可以增强特发性黄斑前膜的形成。胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)也可能参与黄斑前膜的形成[11]。最近，几项流行病学研究将特发性黄斑前膜分为两种类型，一种称为玻璃体视网膜黄斑反射(CMRM)，更严重的类型称为视网膜黄斑纤维化(PMFM)。在特发性黄斑前膜中存在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ胶原纤维，它们作为结构框架，促进细胞的黏附、迁移和增殖[3]。CMRM含有大量的6～15 nm的Ⅵ型胶原纤维、纤维比较薄。PMRM含有大量的Ⅰ和Ⅱ型胶原纤维，胶原纤维由19～28 nm和37～55 nm的胶原纤维组成。在CMRM转变成PMFM的过程中，TGF-β可能参与了这个过程[9]。

2 黄斑前膜形成原因及相关机制

2.1 玻璃体后脱离(PVD) 玻璃体视网膜交界面由玻璃体基底部、玻璃体后皮质与视网膜内界膜构成。玻璃体基底部借Ⅱ型胶原垂直插入内界膜形成紧密连接，玻璃体后皮质区则经“分子胶”模型、新糖蛋白模型及核纤层蛋白细胞模型形成相对松散的连接。随着年龄增长，玻璃体基底部后缘会逐渐向后延伸形成新的紧密连接，而玻璃体后皮质区则会由于内界膜增厚、基质降解酶浓度升高、自由基累积等致使玻璃体视网膜交界面粘连作用减弱，甚至形成PVD[12]。研究[5]表明，PVD是特发性黄斑前膜发病机制中最重要的因素。80%～95%特发性黄斑前膜与PVD有关，PVD伴随两个过程，一个是玻璃体黏附力减弱，另一个是玻璃体液化[13]。玻璃体在黄斑前膜膜的形成中有重要作用，不仅可以为细胞增殖提供支架也可以调节细胞行为[14]。年龄相关的玻璃体牵引和玻璃体破裂所导致的玻璃体改变被认为诱导了黄斑前膜的形成[15]。最广泛接受的理论是，PVD使得视网膜内界膜(ILM)表面断裂，它允许来自视网膜底层的胶质细胞和其他细胞通过破损处迁移并在ILM上增殖形成特发性黄斑前膜[16]。在PVD形成过程中，发现有神经胶质酸性蛋白和波形蛋白，波形蛋白对不成熟的神经胶质细胞、星形胶质细胞以及间叶细胞都有特殊的作用[13]。不完全的PVD为玻璃体和视网膜之间黏附区域进行膜增殖提供了合适的条件，残留于黄斑部表面的薄层玻璃体后皮质及其中的玻璃体细胞(包含透明细胞)可作为一种结构成分及培养基，激活组织的修复机制，促使胶质细胞和透明细胞在其上滞留并进行迁移增殖，从而形成特发性黄斑前膜，这些透明细胞究竟是如何引起黄斑前膜尚不清楚。有研究[17]认为，这些透明细胞刺激Müller细胞迁移或增殖，并通过完整的ILM形成黄斑前膜。虽然PVD与黄斑前膜关系密切，但仍有相当一部分黄斑前膜患者发病时不存在PVD。黄斑前膜的发生与PVD的关系仍待探讨。

2.2 炎症 炎症是导致继发性黄斑前膜形成的一个重要原因。在炎症或者眼科手术后，局部血-眼屏障会遭到破坏，使得血清蛋白扩散到视网膜和玻璃体腔中，导致视网膜感觉层血液衍生蛋白的积累，其中血小板源性生长因子(PDGF)和纤维连接蛋白可能通过对视网膜色素上皮细胞和胶质细胞的调控，参与黄斑前膜的形成[18]。近年研究[19]发现， TGF-β1、TGFβ2、白细胞介素(IL)-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、干扰素坏死因子等炎症因子在黄斑前膜形成过程中起到重要作用。 TGF-β1在黄斑前膜形成过程中可诱导神经胶质细胞转化为成纤维细胞[20]。TGFβ2在特发性黄斑前膜、糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变中均存在，并且与眼内纤维化有关，它可以诱导视网膜色素上皮细胞、透明细胞向肌成纤维细胞转化，诱导黄斑前膜收缩。TGFβ2、IL-6、趋化因子1(CXCL1)以及转录因子κB(NF-κB)可能会刺激神经胶质酸性蛋白(胶质细胞中发现的一种蛋白)的产生，促进黄斑前膜纤维化进程从而牵引视网膜，引起黄斑结构和功能的异常，最终导致视力下降和视物变形等临床症状。NF-κB和IL-8在胶质细胞和血管内皮细胞表达，其表达水平与黄斑前膜的形成也密切相关[19]。巨噬细胞、成纤维细胞激活后可产生IL-6，在继发性黄斑前膜形成过程中有IL-6的表达，间接验证了炎症机制参与了黄斑前膜形成[20]。

2.3 肾素血管紧张素(RAS)系统激活 RAS系统是激素的级联反应系统，参与人体的各种生理和病理过程。RAS不仅可调节全身血压和水分平衡(循环RAS)，它还可导致包括视网膜在内的各种器官的血管炎症(组织RAS)[21]。RAS系统有着调节视网膜正常功能和加速视网膜病变发展的双重作用。视网膜内具有的独立RAS系统，可能参与了神经元、胶质以及网膜血管化的调节[22]。组织RAS是由肾素原和肾素受体结合获得肾素活性而启动的，活化的肾素同时也会启动细胞内独立的RAS信号传导途径，这种双重激活被称为RAPS，在炎症、新生血管生成等视网膜疾病的分子发病机制中发挥着重要作用。最新研究表明，RAPS也参与了特发性黄斑前膜的发病机制。视网膜组织内具有的独立RAS系统激活，可刺激成纤维细胞生长因子2(FGF2)表达。细胞内RAS系统激活后，促使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导神经胶质细胞源性的GDNF、NGF和 TGF-β1表达。FGF2支持神经胶质细胞的存活及成熟，GDNF在胶质细胞中可增加FGF2的产生，NGF和 TGF-β1可刺激神经胶质细胞向成纤维细胞转化。与特发性黄斑前膜纤维化相关的因子(FGF2、GDNF、NGF、 TGF-β1)都受RAPS机制的介导和调控,协调参与黄斑前膜的形成[21]。

2.4 雌激素减少 黄斑前膜的发病可能与性别有关，女性的发病率略高于男性，尤其是绝经后妇女[22，23]。雌激素受体(ER-α)主要分布在年轻女性的视网膜神经感觉层和视网膜色素上皮细胞层，在男性和绝经后女性视网膜神经感觉层和视网膜色素上皮细胞层中ER-α分布却很少。研究[24]显示，不同类型玻璃体视网膜疾病患者的玻璃体中雌二醇(E2)浓度高于血清中E2浓度，其原因可能是由于反应性星形胶质细胞所激活的芳香化酶的数量增加。女性患者中反应性星形胶质细胞所激活的芳香化酶数量更多，说明雌性星形胶质细胞对不同类型损伤的反应可能具有优越的性别二态性。离体实验证明，雌激素能够抑制视网膜胶质细胞的牵拉作用，有助于维持视网膜的形状和结构。Chaban等[25]研究表明，雌激素可以通过与星形胶质细胞的雌激素受体结合，通过磷脂酶C信号通路促进细胞外Ca2+进入星形胶质细胞，或从钙池释放细胞内游离Ca2+，以增加细胞溶胶的Ca2+水平。细胞内Ca2+参与细胞收缩、神经递质和激素释放、细胞代谢、细胞分裂和细胞分化。雌激素可能对星形胶质细胞的增殖、形态和收缩产生影响。透明质酸的代谢受性激素的影响，绝经后女性雌激素含量下降，透明质酸含量也随之下降。女性玻璃体内透明质酸聚集度较低是其容易发生PVD的一个原因。玻璃体胶原蛋白可能受更年期荷尔蒙变化的影响，即糖胺聚糖的合成和代谢会受到性激素的影响，使得玻璃体胶原纤维网及玻璃体视网膜界面的稳定性下降[26]。糖基化物的累积使得PVD和黄斑前膜的概率增加[27]。此外，大剂量的维生素B6通过抑制雌激素而削弱雌激素对其细胞受体的作用，从而增加PVD的风险[28]。绝经后女性雌激素水平下降，黄斑区域维持视网膜形状和结构能力下降，视网膜更易遭受破坏。PVD发生时，玻璃体对后极部产生牵引力，ILM的薄弱区易产生破损，这是造成视网膜表面细胞增生和黄斑前膜形成的开端。

总之，黄斑前膜形成可能与PVD、炎症、RAS激活、雌激素降低等有关。PVD使视网膜内界膜表面断裂，来自视网膜底层的胶质细胞和其他细胞通过破损处迁移并在视网膜内界膜上增殖形成特发性黄斑前膜。炎症因子、RAPS也参与了特发性黄斑前膜的发病机制。雌激素水平下降后黄斑区域维持视网膜形状和结构能力下降，视网膜更易遭受破坏，从而导致黄斑前膜形成。另外，对于RAS系统中其他组成成分对黄斑前膜形成作用的研究才刚起步。相信随着对黄斑前膜发病机制研究的不断深入，在不久的将来，将会有更为有效的治疗方法应用到该疾病的治疗中。