妊娠型、非妊娠型吉兰-巴雷综合征的首发临床症状及免疫球蛋白治疗效果对比观察

谷亚伟,赵岚,范宏光,梁雪梅,王洪新,王利军

(天津市第四中心医院，天津300140)

吉兰—巴雷综合征(GBS)是一种免疫介导的多神经根神经病[1]，病因尚未充分阐明，妊娠是其诱因之一。GBS世界级年发病率为0.6～4/10万[2]，欧美妊娠合并GBS的发病率为1.2～1.9/10万[3]，产妇病死率超过了10%[4]，我国尚无妊娠合并GBS的发病率及产妇病死率相关统计报道。妊娠型GBS和非妊娠型GBS的首发临床症状有无差别、短期预后是否异同目前也未见报道。免疫球蛋白(IVIG)静脉注射是临床常用的GBS治疗方法，但妊娠型、非妊娠型GBS患者IVIG治疗效果是否存在差异2008年8月～2017年10月，我们比较了妊娠型、非妊娠型GBS患者的首发临床症状及静脉注射IVIG的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2008年8月～2017年10月天津市第四中心医院收治的女性GBS患者51例，均符合2010版《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》制定GBS的诊断标准。纳入标准：青年女性；发病时间为入院前1周；有明确的周围神经病的症状及体征；神经电生理检查及脑脊液检测支持GBS诊断；接受了IVIG治疗。排除标准：模拟周围神经病的系统性疾病，如维生素B12缺乏、血卟啉病及妊娠贫血等；既往曾患GBS；未接受IVIG治疗；观察指标不齐备；随访缺失者。51例患者中妊娠型、非妊娠型GBS患者分别为26、25例。妊娠型、非妊娠型GBS患者年龄分别为(26.9±3.8)、(25.4±4.8)岁，体质量分别为(65.1±4.4)、(63.6±7.1)kg；发病前存在前驱感染者分别为14、16例，存在上呼吸道感染者分别为11、10例，腹泻分别为3、6例;就诊时发病时间分别为(3.9±2.0)、(4.9±1.7)d,妊娠型GBS患者发病1～2、3～4、5～6、7～8 d分别为9、12、3、2例，非妊娠型GBS患者发病1～2、3～4、5～6、7～8 d分别为2、5、11、7例；采用Hughes评分评价患者的日常生活能力[5]，妊娠型及非妊娠型GBS患者Hughes评分分别为2(1,3)、3(2,3)分。两者年龄、体质量、前驱感染例数、就诊时发病时间及就诊时的Hughes评分比较，P均>0.05。

1.2 资料收集方法 ①首发临床症状及症状分型：记录51例患者的首发临床症状，首发症状依据出现频次进行排序，共分为肢体无力、感觉障碍、自主神经功能障碍和颅神经损害等四类。根据Hughes评分评价患者症状。Hughes评分1分定义为症状轻型，2～3分为症状中型，4～6分为重型。②GBS亚型分型：抽取患者脑脊液，进行神经电生理检查，对患者进行GBS亚型分型。依据2010版《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》神经电生理检测标准，选取患者正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经进行神经传导速度、远端潜伏期、F波传导速度和出现率、运动神经传导阻滞及复合肌肉动作电位检查。GBS分型为急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(AIDP)型GBS、急性运动轴索性神经病(AMAN)。AIDP型GBS神经电生理诊断标准：所检运动神经至少有一根远端潜伏期较我院经年龄校正的正常参考值延长25%以上；至少有一根运动神经传导速度较我院参考值减慢20%以上；至少有1根神经F波潜伏期较我院参考值延长20%以上或出现率下降。AMAN神经电生理诊断标准：复合肌动作电位波幅较我院参考值下限下降20%以上或复合机动作电位波形不能被引出；所检神经未出现运动神经传导速度减慢或减慢不明显；所检神经未出现运动传导潜伏期延长或延长不明显，F波出现率及传导速度无明显异常。③IVIG治疗效果：51例患者均接受营养支持及神经营养治疗，无IVIG禁忌证者接受IVIG治疗，治疗方案为0.4 g/(kg·d)，共治疗5 d。治疗后两周依据IVIG治疗效果进行临床效果分级，共分为四个等级[6]，Hughes评分降低1分为治疗好转，降低2～3分为基本治愈，降低4分或患者神经功能缺损症状消失为治愈，治疗2周后患者Hughes评分未降低1～2分、临床症状无改善或病情恶化为治疗无效。观察两者治疗效果，记录治疗过程中机械通气例数、死亡例数和平均住院日。

2 结果

妊娠型GBS患者首发临床症状为四肢无力者13例，其中进行性四肢无力8例、四肢乏力2例、双下肢无力3例；感觉异常7例，其中四肢无力伴麻木6例、四肢无力伴双下肢疼痛1例； 自主神经功能障碍3例；四肢无力伴心悸1例；四肢无力伴呕吐1例；双下肢无力伴四肢肿胀1例；出现颅神经损害3例，其中进行性呼吸困难2例、面肌无力1例。非妊娠型GBS患者首发临床症状为四肢无力者12例，其中进行性四肢无力7例、四肢乏力3例、双下肢无力2例；感觉异常9例，其中四肢无力伴麻木8例、四肢无力伴双下肢疼痛1例； 自主神经功能障碍3例；四肢无力伴心悸1例；出现颅神经损害3例，其中进行性呼吸困难1例、面肌无力1例、双下肢无力伴视物成双1例。两者首发症状为自主神经功能障碍者比较，P<0.05。 妊娠型GBS患者临床症状轻、中、重型分别为9、14、3例，非妊娠型GBS患者轻、中、重型分别为3、20、2例。妊娠型GBS患者分型为AIDP 15例、AMAN 10例，非妊娠型GBS患者分别为14、11例。

IVIG治疗后妊娠型GBS患者基本治愈、治愈、治疗无效分别为16、7、3例，非妊娠型GBS患者分别为19、4、2例。二者比较，P<0.05。妊娠型GBS患者机械通气2例、死亡2例，住院时间(14.3±3.8)d,非妊娠型GBS患者分别为2例、2例及(13.7±2.8)d,二者比较，P均>0.05。

3 讨论

GBS是一种急性、获得性、免疫介导的多神经根、神经病，主要损害多数脊神经根和周围神经，也常累及脑神经、髓鞘和(或)轴索，临床最为常见的是AIDP型GBS和AMAN型GBS[5]。近年有研究提示欧美国家以AIDP为主，而我国，尤其是北方更多见的是AMAN型GBS[7]。妊娠合并GBS，作为GBS的特殊类别，其不同分型所占比例未见大样本报道。本研究妊娠型GBS患者AIDP和AMAN的比例为15∶10，非妊娠型GBS患者AIDP和AMAN的比例为14∶11，两者AIDP和AMAN的比例均接近1∶1，此比例同近年的研究接近，提示妊娠型GBS的分型比例可能同非妊娠型GBS接近或无差异。

既往认为，GBS男性发病率较女性多见，近年研究[8]显示，妊娠期女性GBS发病率较同年龄组男性有上升趋势，妊娠期母婴新陈代谢旺盛，母体细胞免疫和体液免疫调节失衡[9]等，可能导致妊娠成为GBS的诱发因素。约2/3的GBS患者可追溯到病前有感染史[10]，最为常见为呼吸道症状和消化道症状。不同亚型的GBS是否有固定的致病原或特定的前驱感染，目前未见报道。本研究中妊娠者15例AIDP中上呼吸道感染和腹泻分别为5例和1例，10例AMAN中上呼吸道感染和腹泻分别为7例和2例，非妊娠者14例AIDP中上呼吸道感染和腹泻分别为7、2例，11例AMAN患者中上呼吸道感染和腹泻分别为3、4例，提示妊娠型GBS的前驱感染同非妊娠型GBS接近。

不同的免疫损伤部位可引发不同的神经功能缺损，当髓鞘和(或)轴索多部位损伤时，GBS患者常以复合症状就诊，导致患者临床表现多样性和不均一性。本研究中非妊娠GBS患者常以四肢远端对称性无力或双下肢无力起病，累及脑神经时可出现面肌无力和视物成双，累及肋间肌和(或)膈肌可导致周围性呼吸麻痹，感觉障碍一般比较轻，常见为肢体麻木感，也可为肢体疼痛感，自主神经功能损害为心悸。妊娠GBS患者的首发症状中，肢体无力、感觉障碍及颅神经损害同非妊娠患者相似，但自主神经损害较非妊娠者突出，除心悸外，也可有呕吐和肢体肿胀。妊娠型GBS的自主神经功能障碍突出可能同妊娠患者在妊娠期体内内环境较非妊娠女性紊乱，较易引发自主神经功能障碍，但妊娠早期亦可出现呕吐和肢体肿胀，鉴别点是单纯的妊娠呕吐和妊娠肿胀无客观的进行性肢体无力，而妊娠型GBS的呕吐和肢体肿胀仅为伴随症状。从临床表现分析，妊娠型GBS和非妊娠型GBS虽然没有固定的发病形式，也没有单一的临床特征，其首发症状常具有个体化和差异性的特点，但总体上两组患者起病形式相似，妊娠型GBS的自主神经功能障碍较同年龄组非妊娠女性多见。

GBS的发病时间、进展速度和起病时的病情严重分级高度特异。有研究[11]认为起病时病情严重程度分级为轻型的GBS比例为5%～28%。本研究中非妊娠者就诊时轻型患者3例，占比12.0%，妊娠者轻型患者9例，占比34.6%，较非妊娠者明显升高且超过既往研究值高限，考虑妊娠妇女自身或家庭关注度高，即使临床症状轻微，仍会到医院就诊，导致妊娠型GBS在疾病早期就诊率较非妊娠女性高。本研究两者的中型和重型例数相似。

一部分研究[12]提示，轴索型GBS进展速度较快、起病时病情常较为严重、自然病程较长、病死率较高且常预后不良。但也有研究[7]提示，AIDP和AMAN型GBS起病时病情分级、自然病程、转归和预后相似。妊娠型GBS和非妊娠型GBS的临床进程有无异同，妊娠合并不同亚型GBS的临床演变有无差异均未见报道。本研究中，两者AIDP和AMAN的比例均接近1∶1，且二者住院日和治愈时间均无统计学差异，提示GBS的亚型分类不是GBS预后的决定性因素，同时提示同年龄组妊娠型GBS和非妊娠型GBS的临床进程无差异。妊娠型GBS的好转时间和治愈时间均较非妊娠型GBS短暂，考虑与妊娠型GBS患者的发病时间较短、轻型患者占比较高有关。但妊娠型GBS中型和重型患者总比例约为65.4%，考虑其原因可能是妊娠患者体内雌激素水平和孕激素水平较非妊娠患者高[13]，激素的保护作用也参与了妊娠型患者的康复过程。有动物实验研究[14]提示，GBS的病情演变和转归可能与细胞免疫和体液免疫的应答相关。CD4阳性细胞可趋化、促进B淋巴细胞增殖为浆细胞并产生抗磷脂抗体，而CD8阳性细胞可抑制自身杀伤细胞对神经的浸润，CD8阳性细胞也可以调节CD4阳性细胞产生相关的免疫因子从而抑制B淋巴细胞的增殖。当CD4阳性细胞的趋化作用占主导时，周围神经的免疫应答和免疫损伤则较重，可导致病情的进展加重。当CD8阳性细胞的免疫调节作用增强时，可显著抑制B细胞的分化，抗体产生则会减少，周围神经的免疫调节和免疫损伤则相应减轻，从而使患者病情得到控制和向良性转归。

GBS强调早期诊断和早期治疗，目前没有专门的妊娠型GBS的指南出版，临床常参照2010版《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》。目前一线治疗方式是免疫治疗，包括IVIG和PE[15]，IVIG因方便、快捷、操作简便、不良作用相对较少且疗效充分，成为优于PE的首选治疗[16]。本研究26例妊娠型GBS患者有23例治愈，治愈率为88.5%,25例非妊娠型GBS患者中22例治愈,治愈率为88.0%，两组治愈率相比无统计学差异，两组均有2例患者治疗期间需机械通气治疗，机械通气率无统计学差异，提示妊娠型GBS和同年龄组非妊娠女性在接受IVIG治疗后的临床转归接近；随访妊娠患者无先心病及无脑畸形等婴儿分娩，提示IVIG可安全地应用于妊娠型GBS的免疫治疗。有报道[4]，欧美妊娠合并GBS的产妇病死率超过了10%，我国目前没有妊娠合并GBS病死情况的报道，本研究中妊娠型GBS患者2例死亡，病死率为7.7%，低于欧美平均病死率。有研究[17]提示，GBS潜在的危及生命的并发症是急性呼吸衰竭、吞咽障碍和自主神经功能障碍，也有研究[18]补充急性肾功能衰竭和肺部感染也是导致患者病情危重或致死原因。本研究中妊娠者2例死亡患者均因周围性呼吸衰竭而行机械通气治疗，1例在机械通气治疗4 d后发生肺部感染，1例在机械通气治疗5 d后发生肺部感染，也印证了肺部感染是引起妊娠型GBS死亡的危险因素，提示临床应高度关注妊娠型GBS患者的呼吸功能，预判性地关注患者有无发生周围性呼吸衰竭的可能。有研究显示，对肺活量低于20 mL/kg或者低于基线30%，最大吸气压低于30 cmH2O，最大呼气压低于40 cmH2O，提示患者极有可能发生周围性呼吸功能衰竭，有可能需要机械通气支持治疗。这种20/30/40原则[19]，可辅助监测患者通气功能，通过动态监测血气分析及肺功能，依据病情选择气管切开或气管插管治疗。

综上所述，妊娠型、非妊娠型GBS患者的首发临床症状相似，妊娠型GBS患者更易出现自主神经功能障碍。妊娠型、非妊娠型GBS多为单一、良性病程，IVIG治疗GBS安全、有效。本研究样本量偏小，某些结论可能寻在偏倚，需今后扩大样本量进行补充和修正。