气道重塑药物干预的研究进展

吴晓娟，贾宝林，罗文

(遂宁市中心医院，四川遂宁629000)

气道重塑是指反复发生的气道损伤和修复导致气道壁结构改变，是支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化等疾病最重要的病理改变[1]。气道重塑可使大多数患者症状和体征越来越明显，如气道阻塞逐渐加重、肺功能日益恶化，后期患者生活质量明显下降。因此，干预气道重塑对提高患者肺功能并改善预后尤为重要。目前，临床常用的气道重塑干预药物有白三烯受体拮抗剂、M受体阻断剂、糖皮质激素类药物、β2受体激动剂。近年研究发现，大环内酯类药物、IgE抗体、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂亦有气道重塑干预作用，并逐渐用于临床。此外，钙离子通道阻滞剂、细胞因子抑制剂、他汀类药物等对气道重塑亦有潜在的干预作用，但大多处于基础研究阶段。本文结合文献就气道重塑干预药物的研究进展作一综述。

1 临床常用的气道重塑干预药物

目前，临床常用的气道重塑干预药物有白三烯受体拮抗剂、M受体阻断剂、糖皮质激素类药物、β2受体激动剂。

1.1 白三烯受体拮抗剂 白三烯是花生四烯酸经5-脂氧合酶途径代谢产生的一组炎性介质，可引起气道平滑肌收缩，血管通透性增加，从而促进黏液分泌增多、炎性细胞聚集，并能促进气道结构细胞增殖，继而导致气道重塑。白三烯受体拮抗剂通过竞争性阻断上述过程，发挥气道重塑干预作用。目前临床常用的白三烯受体拮抗剂有孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特，以孟鲁司特最为常用。Henderson等[2]研究发现，孟鲁司特能明显抑制卵蛋白致敏小鼠支气管平滑肌(ASM)增生和气道上皮下纤维化，继而干预气道重塑。Hosoki等[3]研究证实，孟鲁司特也可通过抑制白三烯受体活性和Smad信号通路中相关蛋白的磷酸化，从而减少转化生长因子β1(TGF-β1)分泌并抑制气道重塑过程中嗜酸性粒细胞诱导的气道上皮间质转化。由于孟鲁司特能通过抑制嗜酸性气道炎症来阻止气道重塑过程，目前已广泛用于临床，特别是哮喘患者。但需更多临床研究证实其在非嗜酸性气道炎症中的作用。

1.2 M受体阻断剂 乙酰胆碱是呼吸道内主要的副交感神经递质，通过与M受体结合引起气道平滑肌收缩、黏液分泌增多、血管通透性增加，继而引起气道重塑[4]。M受体阻断剂能够舒张气道平滑肌、减少黏液分泌和降低血管通透性，从而抑制气道重塑。临床常用的M受体阻断剂为噻托溴铵。噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物，对M3受体具有高选择性和高亲和力，通过减少胶原蛋白Ⅰ和胶原蛋白Ⅲ在细胞外基质中的沉积，从而延缓支气管纤维化，继而干预气道重塑。一项多中心、随机双盲研究纳入GOLD 1期和2期COPD患者841例，其中419例患者每天吸入噻托溴铵18 μg、422例患者每天吸入同等剂量安慰剂，2年后观察患者第1秒用力呼气容积(FEV1)和每年FEV1下降情况，结果发现，吸入噻托溴铵患者FEV1明显高于吸入同等剂量安慰剂患者，每年FEV1下降量明显低于吸入同等剂量安慰剂患者[5]。有研究还发现，噻托溴铵可减少炎症细胞和细胞因子产生，降低M3受体表达。因此，噻托溴铵与M3受体结合后，除能抑制气道平滑肌收缩、减少黏液分泌外，还能延缓气道重塑作用[6]。由于噻托溴铵通过干预气道重塑而改善患者肺功能，故目前推荐COPD早期即开始使用。

1.3 糖皮质激素类药物 糖皮质激素主要通过抑制T淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等发挥强大的抗炎和抗气道重塑作用。呼吸系统较为常用的糖皮质激素类药物为吸入制剂布地奈德、氟替卡松，口服制剂强的松以及静脉制剂甲强龙等。Ward等[7]的一项随机双盲对照研究证实，连续12个月高剂量吸入氟替卡松可降低支气管网状基底膜(RBM)厚度1.9 μm，而如只连续3个月高剂量吸入氟替卡松，其降低支气管RBM厚度的效果并不明显。有研究发现，糖皮质激素可通过阻滞TGF-β1诱导的MAPK和Snail/Slug信号通路引起的上皮间质转化过程，继而干预组织重塑[8]。此外，糖皮质激素还可下调血管内皮生长因子(VEGF)和低氧诱导因子1α表达，达到抗气道重塑中的血管生成作用[9]。糖皮质激素类药物虽可改善患者症状，但可导致肺炎发生率升高，故如何降低糖皮质激素相关性肺炎是今后研究的方向。

1.4 β2受体激动剂 上皮间质转化和气道损伤过程中产生的上皮生长因子(EGF)、TNF-α是气道重塑过程中的重要因子，而β2受体激动剂能通过抑制EGF、TNF-α产生，阻止气道重塑。短效β2受体激动剂有沙丁胺醇、特布他林，长效β2受体激动剂有福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、丙卡特罗、班布特罗。有研究发现，β2受体激动剂可通过抑制细胞黏连、干预支气管上皮细胞向间质细胞转化等途径，延缓气道重塑[10]。β2受体激动剂还可通过降低气道损伤过程中EGF表达并抑制TNF-α表达，从而延缓ASM增生，继而发挥气道重塑干预作用，与糖皮质激素联用可增强上述作用[11]。但β2受体激动剂与糖皮质激素联合应用在改善气道重塑同时，有可能增加不良反应的发生率，临床需要密切关注。

2 临床使用的新型气道重塑干预药物

近年研究发现，大环内酯类药物、IgE抗体、PDE抑制剂亦具有一定气道重塑干预作用，但这些药物多处于Ⅲ期临床研究阶段。

2.1 大环内酯类药物 大环内酯类药物除用于抗感染治疗外，还能通过非特异性抗炎作用发挥气道重塑干预作用。红霉素、罗红霉素、阿奇霉素同属大环内酯类药物。研究发现，罗红霉素可通过促进微囊蛋白1及下调磷酸p42/p44丝裂原激活蛋白激酶表达，降低支气管壁和支气管平滑肌厚度，从而延缓气道重塑[12]。阿奇霉素可降低支气管平滑肌细胞或上皮细胞增生、杯状细胞化生以及抑制上皮细胞凋亡，从而干预气道重塑[13]。有研究发现，阿奇霉素可通过PI3K/Akt/MTOR/HIF-1α/VEGF途径下调HIF-1α、VEGF表达，降低气道高反应性，从而影响气道重塑过程[14]。2019年GOLD指南推荐，在COPD随访期药物治疗中，若使用三联药物治疗，患者仍出现急性加重，建议加用大环内酯类药物，其中阿奇霉素用于非吸烟者可明显减少急性加重频次，但长期使用可产生耐药性。未来应着重研究保证大环内酯类药物抗气道重塑作用效果的同时，降低其耐药性。

2.2 IgE抗体 气道重塑过程中除了涉及多种炎症细胞、炎症介质和复杂的细胞因子外，还有血清IgE水平增高、肺组织嗜酸性粒细胞浸润。IgE通过诱导支气管平滑肌细胞增殖而引起气道重塑。奥马珠单抗是一种重组DNA衍生人源型IgG1κ单克隆抗体，与血清游离IgE的Fc片段产生一系列反应，通过抑制ASM增生和Ⅰ型胶原蛋白沉积及纤维化，从而干预哮喘患者气道重塑[15]。奥马珠单抗还可降低嗜酸性粒细胞趋化因子和活化因子水平，明显降低患者气道中的嗜酸性粒细胞，干预炎症反应，降低气道壁厚度，从而发挥气道重塑干预作用。Riccio等[16]研究发现，严重过敏性哮喘患者采用奥马珠单抗治疗12个月，可明显降低支气管RBM厚度，从而改善气道重塑。但奥马珠单抗对COPD、支气管扩张等非嗜酸性炎症反应患者是否具有气道重塑干预作用尚不清楚，需要更多临床研究证实。

2.3 PDE抑制剂 传统茶碱类药物通过抑制PDE而发挥舒张支气管平滑肌和抗炎作用，但其治疗窗窄、不良反应多，故选择性PDE应运而生，目前对磷酸二酯酶3(PDE3)和磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的研究较多。现可用于临床的新型PDE4抑制剂为罗氟司特，主要通过抑制TGF-β1释放来干预TGF-β1诱导的气道重塑[17]。2010年欧盟批准罗氟司特可用于治疗重度COPD和频繁发作的慢性支气管炎。2019年GOLD指南建议，使用三联疗法的COPD患者随访期出现急性加重伴FEV1%预计值<50%或慢性支气管炎，尤其是近1年至少有1次急性加重的住院患者，建议加用罗氟司特治疗。但由于PDE4抑制剂治疗窗窄以及胃肠道不良反应限制了其临床应用，且仅部分抑制肺泡巨噬细胞和树突状细胞刺激所引起的气道重塑，而PDE3、PDE4抑制剂联合使用则可完全抑制这种反应[18]。吸入性PDE3/PDE4抑制剂RPL554同时具有支气管扩张和抗气道重塑作用，可作为COPD或其他气道炎症所致气道重塑的干预药物。

3 具有潜在气道重塑干预作用的药物

钙离子通道阻滞剂、细胞因子抑制剂、他汀类药物等亦具有一定气道重塑干预作用，但目前对这些药物的临床研究较少，大多处于基础研究阶段，其治疗效果尚需临床研究证实。

3.1 钙离子通道阻滞剂 Ca2+激活-K+通道3.1(Kca3.1)在气道肥大细胞、上皮细胞、成纤维细胞、ASM细胞中均有表达。Kca3.1通道激活后，大量Ca2+内流，激活细胞内第二信使，诱导下游一系列细胞因子产生，继而引起气道重塑。目前，很少有钙离子通道阻滞剂单独用于治疗呼吸系统疾病的报道。Shepherd等[19]研究发现，成纤维生长因子诱导的ASM增生可被非选择性Kca3.1阻滞剂克霉唑或由高选择性Kca3.1阻滞剂三芳基甲烷34所阻滞。此外，Kca3.1还可引起钾离子外流导致细胞膜超极化，而Kca3.1阻滞剂能够阻断这一效应，从而抑制细胞增殖，继而发挥气道重塑干预作用。有研究发现，钙离子通道阻滞剂戈洛帕米治疗哮喘患者12个月，可明显发挥支气管平滑肌重塑干预作用并减少患者急性发作频率[20]。

3.2 细胞因子抑制剂 IL-5是调节嗜酸性粒细胞增殖、分化以及诱导嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺组织的一种重要细胞因子。因此，抑制IL-5可能具有气道重塑干预作用。有研究表明，抗IL-5抗体美泊利单抗治疗1年，可减少50% COPD患者的急性发作频率，其作用机制与抑制嗜酸性粒细胞所致的炎症反应有关[21]。有研究还发现，美泊利单抗可减少上皮下固有蛋白、前胶原蛋白Ⅲ等沉积，从而降低RBM厚度，继而发挥气道重塑干预作用[22]。

TNF-α除了促进气道慢性炎症外，还可通过促进TGF-β1表达诱导平滑肌细胞增殖、血管生成以及刺激成纤维细胞生长，从而导致气道重塑[23]。有研究发现，TNF-α阻滞剂依那西普通过降低气道高反应、干预气道重塑等作用，改善哮喘患者肺功能并提高其生活质量[24]。但也有研究发现，使用TNF-α单克隆抗体高利单抗未能改善哮喘患者肺功能和急性发作频率，而且由于不良反应较多，该研究被提前终止[25]。因此，TNF-α抑制剂对气道重塑是否具有干预作用尚存在争议。

酪氨酸激酶在细胞凋亡、血管生成、衰老细胞清除等信号传导过程中具有重要作用。此外，酪氨酸激酶还能参与气道重塑介质的信号链接过程，故抑制酪氨酸激酶活性有可能直接抑制气道重塑。对哮喘小鼠使用酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼可减少RBM增厚、干扰ASM增殖、抑制胶原蛋白沉积和降低气道高反应性[26]。另一种酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼同样被证实可通过降低ASM增殖而抑制气道重塑[27]。

3.3 他汀类药物 非特异性炎症是导致气道重塑的重要原因。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，分为天然化合物(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、瑞舒伐他汀)，广泛用于治疗高脂血症、动脉粥样硬化。有学者认为，他汀类药物能够抑制气道慢性炎症反应，有可能具有一定气道重塑干预作用。有研究发现，辛伐他汀可通过调节支气管平滑肌细胞的自噬过程，抑制气道炎症和气道重塑[28]。Xu等[29]在动物研究中亦证实，辛伐他汀能够剂量依赖性地通过RhoA途径降低气道炎症反应、气道高反应性以及抑制气道重塑。一项回顾性研究发现，在使用ICS/β受体激动剂基础上加用他汀类药物能够明显改善患者肺功能及肺部炎性病变[30]。但也有研究发现，辛伐他汀和阿托伐他汀未能改善患者肺功能和肺部炎性病变[31]。

总之，气道重塑的干预药物较多，白三烯受体拮抗剂、糖皮质激素类、M受体阻断剂及β2受体激动剂是临床常用的气道重塑干预药物；大环内酯类药物、IgE抗体、PDE抑制剂亦具有一定气道重塑干预作用，这些药物多处于Ⅲ期临床研究阶段；钙离子通道阻滞剂、细胞因子抑制剂、他汀类药物具有潜在的气道重塑干预作用，但大多处于基础研究阶段。气道重塑是导致COPD、哮喘等慢性气道炎症性疾病患者气流受限进展、肺功能下降、急性发作频率增加的重要因素，干预气道重塑有助于改善患者肺功能并提高其生活质量。但目前气道重塑干预药物治疗效果个体差异较大，今后重点应研究气道重塑的个体化治疗。