小细胞肺癌二线化疗药物的应用进展

李 丽综述 孙 健 张有为 黄新恩审校

小细胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)约占全部肺癌的 15%，与吸烟关系密切。目前SCLC的主要治疗仍然依赖于化疗[1]，对于局限期和进展期的SCLC，EP方案仍然是一线化疗方案，局限期患者NCCN指南推荐早期同步胸部局限放射，完全缓解病人推荐预防性脑放射。SCLC的化疗敏感性很高，但复发率、进展率居高不下。由于易产生化疗耐药，再次治疗效果差，预后不良。不过相较于支持治疗，二线化疗可以改善患者生活质量，延迟疾病进展，延长总生存期。新的二线化疗方案的研究方向集中在单药维持治疗、联合化疗及靶向治疗等。对一线化疗的敏感性以及持续时间对于预测二线化疗的疗效至关重要。根据这些因素，可将复发的SCLC患者分为两大类：“敏感复发型”和“难治性复发型”。“敏感复发型”患者指对初始化疗敏感，但在联合化疗结束后的60或90天后复发。“难治性复发型”患者指在初始化疗期间肿瘤稳定或者进展或者在联合化疗结束后的60或90天内复发。将复发的SCLC患者区分为“敏感复发型”和“难治性复发型”，有利于选择最佳的二线化疗方案。

1 单药化疗

1.1 拓扑替康

拓扑替康(TPT)是为半合成的喜树碱类衍生物。拓扑异构酶I抑制剂。拓扑异构酶I通过诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋松解，TPT与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻碍断裂DNA单链的重新连接，从而起到抗肿瘤作用[2]。1项RCT入组了141例复发的SCLC患者，将之随机分为单纯的支持治疗组和支持治疗+口服拓扑替康联合治疗两组。在支持治疗组中，总生存期(OS)为13.9周，而拓扑替康联合最佳支持治疗组为25.9周[3]。

1.2 氨柔比星

氨柔比星，1种以9位氨基酸和糖结构为特征的新型蒽环霉素类化合物，为DNA拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂，其化学结构与多柔比星类似，但是迟发性的心脏毒性罕见[2]。

目前，仅有日本批准氨柔比星用于治疗SCLC。日本的1项Ⅱ期临床试验中，60名复发SCLC病人被分为氨柔比星(40 mg/m2d1～3),每3周给药1次。或者拓扑替康(1.0 mg/m2d1～5)，每3周给药1次。对其中59名患者进行了疗效评价，包括敏感复发SCLC患者36名，难治性复发SCLC患者23名。氨柔比星组客观缓解率 (objective response rate，ORR)为38%,拓扑替康组为ORR为13%(P=0.039)。敏感复发的SCLC患者在两组中的ORR分别为53%和21%；而难治性复发SCLC在两组的ORR分别为17%和0%。氨柔比星组的中位无进展生存时间(PFS)和总生存期(OS)分别为3.5个月和 8.1个月；拓扑替康组的中位PFS和OS分别为2.2个月和8.4个月。其中氨柔比星组有1例试验相关死亡的报道，为中性粒细胞减少继发感染引起的[4]。

1.3 生长抑素类似物

生长抑素类似物(somatostatin，SST)为1类可抑制生长因子释放的肽类内分泌激素，有两种生物活性形式：SST14和SST28，分别由神经系统及消化系统产生。其作用与天然内源性生长抑素类似，但效应更强且持久。SST主要通过G蛋白偶联受体家族发挥作用，该家族包括5个亚型，分别为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。SSTRs广泛表达于不同的组织，包括多种肿瘤，例如SCLC[5]。Righi等[6]的1项研究分析了218例肺神经内分泌肿瘤(包括61例SCLC患者)组织中SSTR2和SSTR3的表达情况。该研究表明SSTR2和SSTR3在中低分化肿瘤组中的表达水平明显高于高分化肿瘤组。由于生长抑素在体内半衰期很短，因此目前正在研究长效SST类似物的抗肿瘤活性，例如奥曲肽、兰瑞肽以及最新的帕瑞肽，相关的临床试验正在进行[7-9]。

SST的抗肿瘤机制与抑制生长因子合成、诱导细胞凋亡和抗血管生成有关[8]。Greek等对SST联合几种抗肿瘤化疗药物在SCLC细胞的抗肿瘤作用进行了研究[10]，该研究表明，在化疗前或化疗后，联合应用SST，可促进SCLC细胞的凋亡。另有一些文章提出SST在SCLC患者中具有的潜在的抗肿瘤活性[11-12]。现有的SST治疗SCLC患者的临床研究较少[13]。我们期待更多SST的研究，特别是关于SST在复发SCLC的二线化疗中作用的研究，为复发SCLC的治疗带来新的方向。

1.4 依托泊苷

VP-16是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，形成1种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，可干扰DNA拓朴异构酶Ⅱ(DNA topoisomeraseⅡ)，导致受损的DNA不能修复[14]。1项Ⅱ期临床研究将79例治疗难治性复发SCLC分为3组，分别按照300 mg/m2、600 mg/m2、900 mg/m2剂量给予依托泊苷单药化疗，4例获得部分缓解，总的ORR仅为6%[15]。现有的研究结果提示在SCLC的二线化疗中，依托泊苷的有效性还有待提高。依托泊苷单药治疗在SCLC的二线化疗中还需要更多的探索和研究。

1.5 伊立替康

伊立替康(CPT-11)为半合成水溶性喜树碱衍生物，是1种DNA拓扑异构酶I抑制剂，为S期周期特异性药物，诱导DNA单链损伤、阻断DNA复制在体内代谢为SN-38通过抑制人体细胞DNA复制所必须的拓扑异构酶I，诱导DNA单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性。CPT-11除有抗肿瘤作用外还可抑制乙酰胆碱脂酶[2]。Masuda等在一项伊立替康单药治疗复发SCLC的Ⅱ期临床研究中，将15例患者按照100 mg/m2的周剂量予以伊立替康单药化疗，其ORR在47%[16]。该研究证实伊立替康为有效的二线化疗药物，且ORR在二线药物中有一定优势。

1.6 其他相关药物

关于紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、吡铂等药物也有一些应用于复发SCLC的二线化疗的研究，1项Ⅱ期临床研究中应用紫杉醇联合卡铂治疗35例复发难治SCLC，ORR为73%，中期OS为31周，1年生存率为9%[17]；在应用吉西他滨治疗27例复发SCLC(15例敏感复发SCLC，12例难治性复发SCLC)的1项Ⅱ期临床研究中，以1 250 mg/m2的剂量d1d8天给药，每3周1次，ORR为0，仅3例获得了疾病稳定[18]；在1项培美曲塞治疗复发SCLC的临床研究入组了43例SCLC患者(20例敏感复发SCLC，23例难治性复发SCLC)，所有患者均接受叶酸和维生素B12及地塞米松的预处理，以500 mg/m2的剂量，每3周给药1次，共6周期。仅有1例获得部分缓解，3例获得病情稳定[19]；吡铂可用于改善铂类耐药，一项研究入组了77例铂类耐药的难治性SCLC，予以吡铂单药化疗，3例部分缓解，33例获得病情稳定[20]。

总之，这些研究表明单药治疗在复发SCLC的治疗中有效率较低，尤其是难治性复发SCLC患者，目前尚无充分的证据支持它们在常规应用于二线化疗。

2 含铂类药物的联合化疗

对于敏感复发SCLC的二线治疗，继续选用铂类为基础的化疗方案是1种潜在的策略。而这种治疗策略尚未在世界范围内被普遍认可，主要是由于相关的研究数据太少[21-22]。1项日本RCT入组了60例敏感复发SCLC，均为铂类二联方案治疗90天后复发患者，随机分为氨柔比星组与继续以铂类为基础的二药联合方案组(简称铂类组)。在57例参与评价的SCLC患者中，氨柔比星组ORR为67%，铂类组ORR为43%，中位PFS分别为5.4个月和5.1个月。氨柔比星组约19%的患者发生Ⅲ°以上的中性粒细胞减少伴发热，但均短暂且易控制。两组均没有试验相关死亡[23]。

在上述研究中，铂类为基础的化疗方案二线治疗复发SCLC的ORR约40%，中位PFS在5个月左右，与文献中拓扑替康或者氨柔比星相似甚至更优。然而由于样本量不足，亟待更大样本量的Ⅲ期随机临床试验来进一步证实。铂类为基础的二药联合方案只适合于一般身体条件良好的复发SCLC患者，也使得其应用于二线化疗受到限制。

3 分子靶向治疗

目前化疗用于SCLC中的一线治疗和二线治疗中的缓解率已达到了一定的瓶颈。众所周知，SCLC伴有大量的基因突变[24-25]。抑癌基因TP53和RB1为SCLC中最常出现的突变[26]。因此，靶向治疗被认为是一种新的有潜力的SCLC治疗方法。δ样蛋白3(DLL3)是1种SCLC表达的新型靶标蛋白，其在大约2/3的SCLC患者中高表达,而在正常细胞并不表达。(rovalpituzumab tesirine,Rova-T)是针对这种蛋白的一类新型抗体-药物偶联物。以Rova-T治疗60例接受过一线或二线化疗的SCLC患者，以0.2 mg/kg的剂量给药，每3周1次，连用3个周期；0.3 mg/kg的剂量给药，每6周1次，连用2个周期，ORR为20%，在28例DLL3阳性的患者中为36%[27]。然而也有一些Ⅰ期或Ⅱ期的临床研究结果不甚理想。这些研究表明大部分靶向药物在二线治疗未经过筛选的SCLC患者时效果较差[28]。

4 免疫治疗

最近免疫治疗在肿瘤治疗领域发展迅速，例如相当热门的细胞毒T淋巴细胞抗体-4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)受体抗体。其中，可用于治疗SCLC的单克隆抗体有nivolumab和pembrolizumab(CheckMate-032)研究[29]，旨在比较nivolumab联合ipilimumab与nivolumab单药方案治疗含铂两药联合化疗进展的晚期 SCLC。主要研究终点为ORR。截至 2015年 11月 6日，初步结果表明nivolumab单药及nivolumab联合ipilimumab治疗方案具有持续的抗肿瘤活性及可控的安全性，可为晚期SCLC患者提供新的治疗方法。(NCT02481830)是一项随机、开放、Ⅲ期临床试验，比较 nivolumab与化疗(欧美为拓朴替康，日本为拓朴替康或氨柔比星)治疗一线铂类方案治疗后复发的SCLC。其主要研究终点为OS，次要终点PFS和ORR。计划入组480例，预计于 2019年11月完成[30]。免疫治疗极具潜力，未来在大规模临床验证后，可能适用于难治性复发的SCLC，一定程度上改善其预后。

虽然SCLC的患者整体上对化疗敏感，但是多数患者会复发，复发SCLC患者二线化疗方案的选择显得尤为重要。对于复发SCLC的二线化疗，现有的研究尚无法得出最佳方案。在世界范围内，拓扑替康仍然是敏感复发SCLC患者二线化疗的标准治疗方案。氨柔比星也是一个很好的选择，遗憾的是该药目前仅在日本注册。有时也可选择铂类为基础的二线化疗，但往往不是因为其效果好，而是由于可选择的药物不多。生长抑素类似物在SCLC的二线治疗方向很有潜力，虽然相关研究较少、结果失败的较多，我们仍对其未来感到乐观。随着新药的不断问世，SCLC的治疗面临着更多的新选择，NCCN指南推荐行二线化疗患者得到最大益处，因此，二线治疗药物的选择主要参照患者对初次治疗反应、身体状况、药物的不良反应、治疗相关的费用、生活质量、家庭经济水平等。