钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾脏保护作用的研究进展

吴桃梨，王彤，祝开思

(1 南方医科大学研究生学院，广州510515；2 中国人民解放军第三〇五医院)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是全球终末期肾病(ESRD)的主要原因。目前控制高血糖、高血压和血脂异常是DN的主要治疗策略，然而这些风险的管理不足以预防DN的进展。为此，如何防治与延缓DN的持续进展已成为当前的研究热点。导致DN病理改变的机制尚未完全了解，但其发病的重要机制是高血糖引起的肾损伤和DN的氧化应激、炎症、纤维化和细胞凋亡[1]，代谢和血流动力学的刺激、血管活性因子的不平衡也导致糖尿病患者肾损伤的进展。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)是一类在小肠黏膜和肾近曲小管中发现的葡萄糖转运蛋白家族，目前发现SGLTs家族共有12个成员；其中最重要的是SGLT1和SGLT2，两者有59%的基因序列相同[2]。SGLT1主要表达于小肠上皮细胞刷状缘，在肾脏等组织也有少量表达，肠道中SGLT1主要负责膳食中的葡萄糖吸收；肾脏中SGLT1是高亲和力、低转运力的转运蛋白，位于近曲小管S3段，只有10%的葡萄糖经SGLT1重吸收[3,4]。SGLT2是低亲和力、高转运力的转运蛋白，主要分布于近曲小管S1段，约90%以上的葡萄糖经SGLT2重吸收[3,4]。SGLT2抑制剂作为一种新型的降糖药物，不仅降糖作用显著，还能改善胰岛素敏感性，降低了高糖毒性，且其低血糖发生风险低。研究表明，SGLT2抑制剂除了能有效降低血糖和糖化血红蛋白外，还能减轻体质量、降低血压、降低尿酸、改善肾小球超滤过、抗炎、抗氧化应激和改善肾小球病理学改变等，进而实现肾脏保护作用。现就SGLT2抑制剂对糖尿病的肾脏保护作用研究进展综述如下。

1 减少尿蛋白

根据2014年版《糖尿病肾病防治专家共识》建议，DN是指由糖尿病引起的慢性肾病，包括肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐比值(UACR)>30 mg/g持续超过3个月[5]。在DN患者所有临床表现中，蛋白尿是最重要的表现。在DN早期，可表现为间歇性、微量尿蛋白；在病程后期，常表现为持续性、大量尿蛋白。多项研究发现，糖尿病患者严格控制血糖可以显著减少尿蛋白，降低终末期肾病的发生风险[6]。Kohan等[7]研究发现，CKD 3期患者使用达格列净治疗后其UACR降低。对这项研究进行析因分析，Fioretto等[8]评估了在基线时达格列净对微量尿蛋白或大量尿蛋白患者UACR的影响。从第1周开始，UACR明显减少；在104周时，安慰剂校正后达格列净5 mg和10 mg治疗者UACR分别减少了43.8%和57.2%。在调整血压、糖化血红蛋白和表皮生长因子受体的变化后，UACR的减少无明显变化，表明达格列净有独立、直接的肾保护作用。另一研究中，CKD 3期患者在使用卡格列净治疗52周后，在卡格列净100、300 mg和安慰剂治疗者UACR中位数变化分别为-16.4%、-28.0%和19.7%[9]。以上实验提示，SGLT2抑制剂可能减少糖尿病患者的尿蛋白并延缓DN的进展，对肾脏具有保护作用。

2 降低血压、减轻体质量

高血压是糖尿病的常见合并症，也是DN的危险因素，高血压能加重肾脏结构和功能的破坏。一项关于高血压人群的Meta分析指出，严格控制血压组与不严格组比较，尿蛋白下降约10%，表明血压控制良好能延缓肾功能的损害[10]。与此同时，肥胖不仅是糖尿病、高血压、冠心病和胰岛素抵抗(IR)的高危因素，亦能加重DN的损害。因此，控制体质量是糖尿病患者管理的重点，控制体质量有助于控制血糖，并能改善IR和胰岛功能。一些报告表明，体质量减轻可能占观察到的血压下降的28%～40%[11]。临床研究提示，eGFR 30～60 mL/(min·1.73 m2)的患者，在现有的降糖药物治疗基础上，达格列净治疗24周后，体质量较基线明显下降(安慰剂组、达格列净5 mg和10 mg组体质量变化分别为0.21 kg、-1.54 kg和-1.89 kg)；此外，服用达格列净10 mg的患者在52周时收缩压和舒张压分别下降6.73、2.91 mmHg[7]。另一项随机对照临床研究中，2型糖尿病患者使用卡格列净治疗52周后，卡格列净100 mg和300 mg分别降低收缩压5.5 mmHg和6.7 mmHg，分别降低舒张压0.7 mmHg和1.0 mmHg[9]。一项Meta分析表明，卡格列净在减轻体质量、降压方面明显优于安慰剂组，且与药物剂量相关[12]。以上研究表明，SGLT2抑制剂不仅能降低血压，也能减轻体质量。

3 降低尿酸

Dehghan等[13]研究发现，高尿酸血症是糖尿病的独立危险因素，高尿酸血症对糖尿病人群的归因危险度为0.24。高尿酸血症与DN发展有关，阻止尿酸的产生可以保护肾脏肾小管间质损伤[14]。SGLT2抑制剂可以降低10%～15%的尿酸水平[15]。Chino等[16]研究发现，使用鲁格列净5、10 mg治疗的第1天血尿酸水平分别下降1.39、1.33 mg/dL，第3天血尿酸水平分别下降1.76、1.71 mg/dL，且尿酸排泄率增加。其原因可能是SGLT2抑制剂使尿液中葡萄糖水平增加，尿液中D-葡萄糖抑制肾小管上皮细胞葡萄糖转运体(GLUT)9的功能，从而抑制尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加，进而间接降低血尿酸水平。由此可见，SGLT2抑制剂介导的尿酸降低可能是有益的，尽管这种效果的临床相关性仍有待阐明。

4 改善肾小球超滤过

在早期DN的发病机制中，肾脏超滤被认为是升高肾小球囊内压力的替代指标，导致蛋白尿和肾功能下降。超滤过的血流动力学或神经激素假说主要集中于肾小球内传入和传出的小动脉阻力的变化，主要是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，导致肾小球囊内压力升高，随之产生超滤过[17]。在过去的20年里，由于RAAS阻滞剂引起的肾小球囊内压力下降，为DN患者的肾脏保护提供了治疗基础。但是，RAAS阻滞剂并不能完全减轻肾脏超滤过和DN损伤[18]。因此，除了目前的治疗方法之外，还需要新的治疗方法来减少额外的风险。一项研究表明，1型糖尿病患者服用恩格列净治疗8周后,肾小球高滤过者的eGFR较治疗前下降约33 mL/(min·1.73 m2),同时血浆一氧化氮和肾有效血浆流量下降，肾血管阻力上升[19]。SGLT2抑制剂降低肾脏高滤过的作用机制可能是通过球管反馈来实现：SGLT2抑制剂可减少近端肾小管钠的再吸收，增加远端肾小管中钠的转运，使到达致密斑细胞的钠增加；而钠的转运是能量依赖性的，促进三磷酸腺苷分解为腺苷，从而增加了腺苷的产生，导致肾脏入球小动脉收缩，降低了肾脏的血液灌注，进而使eGFR下降，以减少高滤过对肾脏的损伤。

5 抗炎、抗氧化、抗纤维化作用

高血糖可以增加活性氧(ROS)，导致氧化应激反应，还可介导肾小管上皮细胞的炎症反应和纤维化，导致DN的发生和进展。既往研究表明，高血糖水平增加了近端小管细胞的ROS生成和晚期糖基化终末产物受体(RAGE)的表达，并伴有晚期糖基化终末产物(AGEs)诱导的管状细胞凋亡，这些都被SGLT2小干扰RNA(siRNA)部分抑制[20]。因此，SGLT2 siRNA抑制肾小管细胞中葡萄糖积累，可明显降低肾小管细胞中高诱导的ROS和RAGE生成。此外，SGLT2抑制剂恩格列净在人肾近曲小管上皮细胞HK2中可以通过减少Toll样受体4(TLR4)、Ⅳ型胶原、IL-6分泌和NF-κB的表达，从而降低高糖毒性所致的炎症和纤维化标志物表达[21]。SGLT2抑制剂托格列净减少近端肾小管上皮细胞高糖诱导的ROS生成，导致单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)mRNA和DNA片段减少。这些研究表明，SGLT2抑制剂可以预防与葡萄糖毒性有关的近端肾小管损伤，也能改善高糖诱导的肾脏氧化应激、炎症和纤维化，对肾脏起到保护作用。

6 改善肾脏组织学及形态学的病理改变

DN的病理特征性表现为肾小球肥大，肾小球基底膜及系膜扩张，足细胞减少和肾小球硬化等。在db/db小鼠中，使用达格列净治疗12周可降低血糖，防止尿蛋白增加；此外，系膜扩张和间质纤维化呈剂量依赖性降低，并伴有巨噬细胞浸润、炎症和氧化应激介导物MCP-1、细胞内黏附分子1、骨桥蛋白和转化生长因子β1的基因表达减少。恩格列净治疗除能降低血糖外，还可减少肾小球巨噬细胞浸润和肾小球硬化，进而改善db/db小鼠的蛋白尿和肾小球损伤。在血压正常的BTBR ob/ob小鼠中，应用恩格列净治疗12周后，结果提示，恩格列净不仅具有显著的抗高血糖作用，且不同程度地改善小鼠DN的早期特征[22]。以上研究表明，SGLT2抑制剂能减少肾小球基底膜扩张及肾小球肥大，减轻肾小球硬化，从而改善肾脏组织学及形态学的病理学改变。

综上所述， SGLT2抑制剂具有肾脏保护作用，可延缓DN的进展。然而，SGLT2抑制剂在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者不应启用，在eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)时应停止使用；所以随着肾功能的降低，SGLT2抑制剂降低血糖的效果也会降低[23]。SGLT2抑制剂对肾功能的影响可能取决于DN或肾损伤的阶段和治疗持续时间，然而至今，SGLT2抑制剂对DN的保护作用仍不确定，需要在大样本的临床和实验研究中，以确定SGLT2抑制剂是否对改善糖尿病患者的肾脏损伤和肾脏疾病有效。此外，SGLT2抑制剂对糖尿病患者的大血管和神经病变的影响尚不清楚，需要更多的实验证明。