植物多糖抗肿瘤作用研究进展

王伟 （广东永顺生物制药股份有限公司 广东 广州 510000） 王永花 （山东省临沂市蒙阴县科技局）



植物多糖抗肿瘤作用研究进展

王伟 （广东永顺生物制药股份有限公司 广东 广州 510000） 王永花*（山东省临沂市蒙阴县科技局）

随着人类平均寿命的延长，恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康最常见的疾病之一，抗肿瘤药物的研究已经成为国内外医学领域的研究热点。研究表明，植物多糖是潜在的新型抗肿瘤药物资源，因此，其抗肿瘤作用机制是目前该领域研究的重点。本文首先对几种植物多糖抗肿瘤活性相关研究进展作简要阐述，并列举出植物多糖常见的几种抗肿瘤机制，以期为抗肿瘤药物的开发以及恶性肿瘤的治疗提供新的理论依据。

目前，对于恶性肿瘤的治疗主要依赖于化学药物。然而大部分抗肿瘤化学药物在杀死肿瘤细胞的同时，亦导致机体免疫力下降。因此，寻找并开发高效低毒的天然抗肿瘤药物具有重要意义。研究发现，植物多糖具有抗肿瘤、免疫调节等多种生物学活性且对人体毒副作用相对较小，灵芝多糖、黄芪多糖等已被成功应用于癌症的治疗。笔者就近年来几种常规植物多糖抗肿瘤作用及植物多糖抗肿瘤机制研究进展综述如下。

1 常规植物多糖抗肿瘤作用研究

1.1 灵芝多糖

1.1.1 主要成分 灵芝是我国传统的名贵药材，具有极高的药用价值及良好的药理功能。其中，灵芝多糖是灵芝中主要的活性成分之一。然而，灵芝的种类不同、取材部位不同以及生长阶段不同都会影响灵芝多糖的组分和含量[1]。陈奕从黑灵芝子实体中分离纯化得到一种水溶性多糖，命名为PSG-1。结果表明PSG-1的蛋白质含量为10.1%，由17种氨基酸组成，其中谷氨酸、天冬门氨酸、丙氨酸含量较为丰富；单糖由甘露糖、半乳糖、葡萄糖以及半乳糖醛酸组成，其组成比例为1:1.28:4.91:0.71，平均分子量大小为1013kDa[2-3]。

1.1.2 抗肿瘤作用 Gao[4]等人将一定量的灵芝多糖给予晚期癌症患者后效果显著，其中血清中IL-2、IL-6、IFN-γ含量上升，IL-1、TNF-α含量减少，且多糖处理12周之后分化抗原簇蛋白含量显著增加。然而，CD3+，CD4+以及CD8+含量稍有增加且T细胞CD4与CD8比率没有明显变化。Liao[5]研究发现，小鼠接种灵芝多糖中富含L-fucose(Fuc)的部分(FMS)后通过增加的抗体介导的细胞毒性和减少肿瘤相关炎性介质(特别是单核细胞趋化蛋白-1)的产生来抵抗小鼠Lewis肺癌细胞。此外，对FMS诱导的抗血清进行聚糖微阵列分析显示出其对肿瘤相关糖类抗原的高度特异性，非还原末端的抗原结构与Globo H系列糖类抗原相似但不同。时冉冉[6]分析灵芝多糖抗肿瘤作用的免疫分子机制，结果表明灵芝多糖可以促进小鼠脾细胞的增殖并促进腹腔巨噬细胞分泌TNF-α。该研究说明，灵芝多糖可以提高渐进阶段癌症患者的免疫应答反应。

1.2 枸杞多糖

1.2.1 主要成分 枸杞属茄科多年生灌木植物枸杞Lyciumbarbarum L.的成熟干燥果实，现代研究显示，枸杞子中的多糖类物质为其功效发挥的主要物质基础之一[7]。枸杞多糖(LBP)中，中性糖含量占总糖45.09%、半乳糖醛酸占46.76%、蛋白质占0.698%，气相色谱测得其中性糖由阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖、半乳糖和甘露糖六种单糖组成[8-9]。苟春林等[10]发现枸杞多糖中单糖分别有阿拉伯糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖和木糖，其中葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖含量较多，而其他单糖含量较低。

1.2.2 抗肿瘤作用 李卓能等[11]研究LBP对人前列腺癌DU-145细胞的抑制作用，发现细胞阻滞于G0/G1期，随着LBP浓度的增加，凋亡细胞增加。因此，推断LBP抑肿瘤机制可能与其阻断细胞生长周期、诱导细胞凋亡有关。吴邓婷[12]通过检测细胞内线粒体膜电位方法探究青海红果枸杞多糖对人恶性黑素瘤A375细胞的治疗作用，发现不同浓度枸杞多糖对可以抑制A375的增殖并诱导细胞凋亡。SHIYOUCHEN等[13]将LBP与干扰素联合研究α2b对肾癌Renca细胞的作用，发现其在体外能够有效抑制小鼠肾癌Renca细胞的生长并诱导Renca细胞凋亡，多糖组细胞周期阻滞在GO/G1期，且Renca细胞增殖蛋白c-Myc、抑凋亡蛋白Bcl-2和细胞周期调控蛋白cyclin D1表达减少，促调亡蛋白Bax蛋白增加。此外，李军凯等[14]研究发现枸杞多糖能够降低原发性肝癌患者血清中AFP，PHCA，CTGF及VEG水平，从而提高原发性肝癌治疗效果。

1.3 红芪多糖

1.3.1 主要成分 红芪多糖是红芪的重要活性成分之一，常由水提醇沉、微波超声波、索氏提取等方法获得。李磊强等[15]采用SephadexG-200柱层析分离红芪多糖并得到三种组分，分别为HPS-1、HPS-2、HPS-3。经检测，三种多糖都为均一多糖。陈同强等[16]进一步分离纯化HPS-3，得到HPS-3-A，HPS-3-B，HPS-3-C和HPS-3-D。惠和平等[17]经一系列分离纯化得到HPS-2并进一步解析其组成成分，其中鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖和半乳糖5种单糖的摩尔比为0.3:2.7:0.2:16.1:2.0。

1.3.2 抗肿瘤作用 研究表明，红芪多糖对肿瘤细胞的生长有一定抑制作用，其机制与细胞周期阻滞及凋亡诱导作用相关[18]。卫东锋[19]通过双向凝胶电泳研究发现，HPS可分别使小鼠胸腺细胞、人宫颈癌He La细胞和人肺腺癌A549细胞蛋白表达图谱中69个蛋白点、21个蛋白点和35个蛋白点发生显著变化。李菲等[20]进一步研究HPS对人肺腺癌A549细胞蛋白表达图谱的影响并指出其中的35个差异蛋白点可能是红芪多糖抑制人肺腺癌增殖与凋亡的关键蛋白。此外，HPS与环磷酰胺合用后具有一定的协同增效作用，荷瘤小鼠的胸腺和脾指数显著提高，胸腺细胞损伤得到缓解，其腹腔巨噬细胞的吞噬能力增强；田河等[21]通过动物模型发现，HPS对膀胱癌大鼠的肿瘤生长确实有一定的抑制作用，其机制为增强机体免疫功能，提高血清中IL-2含量、减少VEGF含量，并下调AQP1和AQP3基因表达，从而达到抗膀胱癌的效果。

1.4 芦荟多糖

1.4.1 主要成分 糖类是芦荟叶片内粘液组织除去水分外的主要成分，包含单糖和多糖两部分。单糖组分有甘露糖、葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖等，但其功能特性相对于芦荟多糖较单一，因此芦荟多糖是芦荟中糖类物质的主要研究对象。目前已被检测到的芦荟多糖有乙酰化葡聚糖、阿拉伯一半乳聚糖、葡甘聚糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、AloctinA、B以及植物凝血素等不下30种[22]。

1.4.2 抗肿瘤作用 大量研究表明，库拉索芦荟多糖和木立芦荟多糖都能有效地抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存期，并且可以调节荷瘤机体的免疫功能，特别是增加脾脏的免疫功能，这可能是两种芦荟多糖发挥抗肿瘤作用免疫机制的重要方面[23]。Maram[24]研究芦荟和枣树提取物对肝癌细胞(HepG2)的体外抗癌作用，结果表明提取物对人肝癌HepG2细胞呈现时间、剂量依赖的细胞毒性。此外，通过流式细胞术和荧光定量PCR证明提取物通过增加P53的表达同时降低Bcl-2的表达来诱导细胞凋亡；Nazeam[25]从芦荟叶中分离出水溶性多糖(WAP)，酸溶性多糖(ACP)和碱溶性多糖(ALP)三种多糖，研究发现WAP和ALP对人肝癌HepG2细胞均显示出显著的细胞毒性，其抗肿瘤机制为ALP能够增强淋巴细胞转化而WAP具有最强的吞噬活性。

1.5 其他植物多糖抗肿瘤作用

Cheng等对人参多糖抑制肿瘤细胞生长增殖的活性进行了测定，发现人参果胶和人参中性糖均能抑制肿瘤细胞增殖，且对肿瘤细胞周期具有一定的影响；松乳菇多糖通过抑制人喉癌Hep-2细胞中的MAPK信号转导通路和PBK-AKT信号转导通路来促进Hep-2细胞凋亡，进而抑制Hep-2细胞的增殖[26]；戴艺等[27]研究表明，松针多糖(LPS)通过发挥其促炎作用活化小鼠腹腔中巨噬细胞的吞噬能力，并促进TNF-α、IL-1β及NO的释放，进而增强机体的抗肿瘤能力。

2 植物多糖抗肿瘤机制分析

2.1 抑制肿瘤细胞增殖与分化

一些多糖通过对肿瘤细胞的细胞毒作用抑制肿瘤细胞的增殖与分化从而发挥直接抗肿瘤作用[28]。蜈蚣藻多糖能够抑制人神经胶质瘤U87细胞的生长，且高剂量蜈蚣藻多糖(25mg/kg)可减轻小鼠瘤重，抑瘤率可高达58.11%[29]；Synytsya[30]等人从褐藻裙带菜的孢子叶中提取多糖，发现多糖对人宫颈癌He La细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人肺癌A549细胞的生长均有明显的抑制作用；王文来[31]通过流式细胞术分析人脑胶质瘤U87细胞在山姜素处理后细胞周期变化，与对照组相比呈现明显的差异，并且药物组细胞表现为G1期阻滞。

2.2 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是指细胞对环境中生理性或病理性刺激信号、环境条件的变化或缓和性损伤做出应答并发生有序死亡的过程。而肿瘤细胞的凋亡与多个基因有关，如Fas、Bax、Bcl-2、p53等[32]。研究发现，芒柄花黄素具有体内体外抗骨肉瘤作用，其作用机制可能是通过上调Bax的表达及下调Bcl-2、miR-375的表达来实现的[33]。Zhao等人[34]从槐耳多糖中分离纯化出具有α型糖苷键的中性多糖TRP，发现其具有较高的抑肿瘤活性且主要通过线粒体介导的内在凋亡途径诱导人骨肉瘤U-2 OS细胞凋亡。

2.3 抑制肿瘤细胞的入侵、亲附、转移

恶性肿瘤的局部浸润与转移是临床上肿瘤疾病治疗失败的主要原因。因此，抑制肿瘤转移是治疗恶性肿瘤的主要途径之一。Sun[35]分离纯化火棘中富含硒的多糖组分(Se-PFPs)探讨其在体内体外对人卵巢癌HEY和SKOV3细胞的抗肿瘤活性，研究发现Se-PFPs不仅可以诱导肿瘤细胞凋亡，还可通过显著降低细胞质β-链蛋白特别是核β-链环蛋白表达同时增加磷酸化的β-链蛋白的表达来抑制肿瘤细胞的扩散和侵袭，即一种依赖GSK-3β的调控机制。李媛媛[36]以MMTV-PyMT小鼠为乳腺癌模型研究枸杞多糖对乳腺癌生长和转移的影响，通过免疫组化染色发现多糖组肿瘤组织中细胞增殖数目及微血管密度明显比对照组少。

2.4 增强免疫功能

机体自身免疫功能对肿瘤的发生、发展亦会产生一定的影响。研究发现，部分多糖通过增强宿主的免疫功能，与传统抗肿瘤药合用后发挥协同效应从而起到间接的抗肿瘤作用。Cui[37]等人将黄芪多糖与环磷酰胺(CTX)合用口服饲喂已接种宫颈癌U14细胞的小鼠以探究黄芪多糖免疫增强作用，结果表明黄芪多糖可显著减轻CTX造成的免疫抑制和氧化应激。此外，卢玉振等[38]研究表明灵芝多糖对小鼠肿瘤无直接抑制作用，但可显著提高荷瘤小鼠血清中IL-2、TNF-α的水平，促进NK细胞活性及淋巴细胞增殖，从而延长机体生存期。

3 展望

植物多糖作为一种高效低毒的新型抗肿瘤药物，具有良好的应用前景。目前已有多种植物多糖类药物应用于肿瘤疾病的临床治疗，如黄芪多糖、灵芝多糖、人参多糖等。但植物多糖种类繁多、结构复杂，部分多糖的抗肿瘤机制尚未明确，在一定程度上阻碍植物多糖抗肿瘤活性的深入研究与发展。因此，继续探索更多具有抗肿瘤潜能的植物多糖，明确其抗肿瘤机制，并将其逐步应用于临床，对人类预防肿瘤、抵抗相关肿瘤疾病具有重要意义。

[1] 张瑞婷, 周涛, 宋潇潇等. 灵芝活性成分及其药理作用的研究进展[J]. 安徽农业科学, 2018, 46(3): 18-19, 22.

[2] 陈奕, 谢明勇, 弓晓峰. 黑灵芝提取物清除DPPH自由基的作用[J]. 天然产物研究与开发, 2007, 18(6): 917-921.

[3] Chen Y, Xie M, Nie S, et al. Purification, composition analysis and antioxidant activity of a polysaccharide from the fruiting bodies of Ganodermaatrum[J]. Food Chemistry, 2008, 107(1): 231-241.

[4] Gao Y, Zhou S, Jiang W, et al. Effects of Ganopoly( A Ganodermalucidum Polysaccharide Extract) on the Immune Functions in Advanced-Stage Cancer Patients. Immunol. Investig. 2003, 32, 201-215.

[5] S F Liao, C H Liang, M Y Ho, et al. Immunization of fucose-containing polysaccharides from Reishi mushroom induces antibodies to tumor-associated Globo H-series epitopes[J]. PNAS, 2013, 110(34): 13809-13814.

[6] 时冉冉, 陈娇, 宗自卫. 灵芝多糖抗肿瘤作用的免疫分子机制研究[J]. 生物技术世界, 2016(2): 317．

[7] 张芳, 郭盛, 钱大玮等. 枸杞多糖的提取纯化与分子结构研究进展及产业化开发现状与前景分析[J]. 中草药, 2017, 48(3): 424-432.

[8] 朱彩平, 张生华. 枸杞多糖的结构分析及生物活性评价[D]. 华中农业大学: 武汉, 2006.

[9] 刘源才, 孙细珍, 许银等. 枸杞多糖组成及含量测定方法的改进[J]. 食品科学, 2013, 34(12): 292-295.

[10] 苟春林, 苟金萍, 张艳等. 枸杞多糖的提取分离及其组成研究[J]. 宁夏农林科技, 2012, 53(5): 89-90, 92.

[11] 李卓能, 张靖, 周敦金等. 枸杞多糖对人前列腺癌DU-145细胞株体外抗肿瘤作用[J]. 公共卫生与预防医学, 2013, 24(5): 3-6.

[12] 吴邓婷. 青海枸杞多糖对恶性黑素瘤A375细胞增殖与凋亡的影响[D]. 青海大学: 西宁, 2016.

[13] SHIYOU CHEN, LUNAN LIANG., YING WANG. Synergistic immunotherapeutic effects of Lyciumbarbarum polysaccharide and interferon-α2b on the murine Renca renal cell carcinoma cell line in vitro and in vivo[J]. Mol Med Rep, 2015, 12(5): 6727-6737.

[14] 李军凯, 许文, 刘燕等. 枸杞多糖对肝癌患者血清AFP、PHCA、VEG以及CTGF水平的影响[J]. 现代生物医学进展, 2015, 25(15): 4912-4915.

[15] 孟凡珍, 江涛. 枸杞多糖对人肺腺癌A549细胞增殖和凋亡的影响[J]. 世界科技研究与发展, 2012,34(2): 318-321.

[16] 李磊强, 徐静文, 寇宁等. 红芪多糖3促进小鼠脾淋巴细胞增殖的差异蛋白质点分析[J]. 辽宁中医杂志, 2015, 12 (42): 2449-2453.

[17] 陈同强, ADILBEKOV J, 赵良功等. 红芪多糖3中4个组分的单糖组成分析及多糖含量测定[J]. 中国药学杂志, 2012, 47 (7): 551-555.

[18] 惠和平, 封士兰, 赵良功等. 红芪多糖的纯化及初步结构鉴定[J]. 时珍国医国药, 2010, 21(9): 2302-2303.

[19] 卫东锋. 红芪多糖调节免疫及抗肿瘤作用的蛋白质组学硏究[D]. 兰州大学: 兰州, 2012.

[20] 李菲, 卫东锋, 张俊英等. 红芪多糖对人肺腺癌细胞蛋白表达图谱影响的研究[J]. 中药药理与临床, 2014, 30(4): 54-59.

[21] 田河, 邸彦橙, 宋静等. 红芪多糖对膀胱癌大鼠抗肿瘤作用的实验研究[J].国外医药抗生素分册, 2015, 1(36): 27-28.

[22] 张翠利. 芦荟提取物的制备工艺及质量标准研究[D]. 河南大学: 郑州, 2008.

[23] Javed I., Banzeer A. A., Tariq M., et al. Plant-derived anticancer agents: A green anticancer approach [J]. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 2017, 7(12): 1129-1150.

[24] Maram S., Kh. K., Mahmoud M. Z., et al. Anticancer activity of Aloe vera and Calligonumcomosum extracts separetely on hepatocellular carcinoma cells[J]. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 2015, 5(5): 375-381.

[25] Nazeam J. A., Gad H. A., Esmat A., et al. Aloe arborescens Polysaccharides: In Vitro Immunomodulation and Potential Cytotoxic Activity[J]. Journal of Medicinal Food, 2017, 20(5): 491-501.

[26] 刘影, 丁祥, 刘露等. 松乳菇多糖对人喉癌Hep-2细胞肿瘤相关基因转录的影响[J]. 食品工业科技, 2017, 38(6): 174-178.

[27] 戴艺, 徐明生, 上官新晨等. 松针多糖对小鼠腹腔巨噬细胞免疫调节作用的研究[J]. 动物营养学报, 2017, 29(2): 670-677.

[38] 叶红翠, 张小平, 余红等. 多花黄精粗多糖抗肿瘤活性研究[J]. 中国实验方剂学杂志, 2008, 14 (6): 34-36.

[29] 张治业. 蜈蚣藻多糖对人神经胶质瘤U87细胞及其裸鼠移植瘤生长的抑制作用[J]. 重庆医科大学学报, 2011, 36(9): 1051-1053.

[30] Synytsya A, Kim W J, Kim S M, et al. Structure and anti-tumor activity of fucoidan isolated from sporophyll of Korean brown seaweed Undariapinnatifida[J]. Carbohydrate Polymers, 2010, 81(1): 41.

[31] 王文来. 山姜素对U87人脑胶质瘤细胞的促凋亡作用及其机制研究[D]. 青岛大学: 青岛, 2017.

[32] ROM W N, HAY J Y, LEE T C, et al. Molecular and Genetic Aspects of Lung Cancer[J]. Am J RespirCnt Care Med, 2000, 161: 1355-1360.

[33] 胡巍. 芒柄花黄素在骨肉瘤增殖调亡中的作用及其机制的实验研究[D]. 广西医科大学: 南宁, 2016.

[34] Zhao X K, Ma S, Liu N, et al. A polysaccharide from Trametesrobiniophila inhibits human osteosarcoma xenograft tumor growth in vivo[J]. Carbohydrate Polymers, 2015, 6(124): 157-163.

[35] Sun Q L, Dong M M, Wang Z H, et al. Selenium-enriched polysaccharides from Pyracanthafortuneana(Se-PFPs) inhibit the growth and invasive potential of ovarian cancer cells through inhibiting β-catenin signaling[J]. Oncotarget, 2016, 6(7): 19.

[36] 李媛媛, 亓翠玲, 周芷晴等. 枸杞多糖对自发乳腺癌MMTV-PyMT小鼠肿瘤生长和转移的作用[J]. 中国实验动物学报, 2016, 24(6): 618-621.

[37] Cui H. X., Li T., Wang L. P., et al. Dioscoreabulbifera polysaccharide and cyclophosphamide combination enhances anti-cervical cancer effect and attenuates immunosuppression and oxidative stress in mice[J]. Scientific Reports, 2016, 6: 19185.

[38] 卢玉振, 李祥, 周磊. 灵芝多糖的抑瘤作用及对小鼠免疫系统影响的实验研究[J]. 河北医学, 2016, 22(2): 190-192.

（2019–02–25）

S816.76

A

1007-1733(2019)05-0068-05