小续命汤及其组分治疗急性脑梗死研究进展*

陈 静，陈 炜，伍 媛，劳祎林，李兴锋，陈业文 ，吴 林△

1.广西中医药大学(南宁 530001)；2.广西中医药大学第一附属医院脑病一区(南宁 530023)

急性脑梗死，又称缺血性脑卒中，指因脑部血流灌注障碍引发脑部供血供氧不足，引起局限性脑组织的缺血性坏死和软化[1-2]。临床常以偏瘫、吞咽困难、口舌斜、语言謇涩等为主要局灶性神经功能缺损的症状和体征[3]。相关资料显示[4-5]，我国脑卒中发病率排名全球第一，我国脑卒中年龄标准化患病率达1114.8/10万人，发病率和病死率分别达246.8、114.8/10万人年，具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点[6]。目前重组组织纤溶酶原激活物是临床上治疗急性脑梗死唯一安全和有效的药物[7]，但其治疗时间窗短,有脑出血的风险。迄今为止尚未发现有防治缺血性脑卒中非常显效和安全性高的药物[8-9],这不得不促使我们把目光转向中医药[10]。中药可通过挽救尚存活的缺血半暗带脑组织，改善髓鞘和微血管损伤[11]。近年来大量研究报道，中药复方通过多靶点多途径能有效防治多种疾病，下面就小续命汤及其组分在急性脑梗死治疗中的作用机制展开如下综述。

1 脑梗死的发病机制

1.1 脑梗死的中医病因与病机 中医将脑梗死归于“中风”、“薄厥”、“偏枯”等的范畴。中风的发生常是多种因素共同作用的结果，不同时期医家对其病机侧重点不一[10]。在唐宋以前的医家提倡“外风”邪气之说，东汉张仲景在“外风”说基础上提出本病是因外受风邪，络脉空虚而发病的。清代王清任首创“气虚血瘀”之理论，明代张介宾在《景岳全书·非风》中云：“卒倒多由昏愦，本皆内伤积损颓败而然。”说明脏腑虚衰是脑梗死的病因病机。

综上，历代医家对中风病研究较多，并根据不同的见解提出相应的治疗原则，并取得了一定的疗效。中风的病位在脑，与心、肝、肾等多个脏腑有关。病性为本虚标实、上盛下虚，其中肝肾阴虚、气血衰少为本，肝阳上亢、风火相煽、瘀血阻滞、痰湿壅盛为标，病机总属阴阳失调，气血逆乱。

1.2 脑梗死的西医病因与发病机制 大动脉粥样硬化(Large artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞(Cardiogenic embolism，CS)及小动脉闭塞(Small artery occlusion，SAO)是脑梗死最主要的三种病因。现代研究显示，高血压、糖尿病、血脂异常及吸烟是LAA脑梗死的主要危险因素[12-17]。这些因素引起脑动脉粥样硬化，发生血栓形成、动脉栓塞、载体动脉病变堵塞穿支动脉或动脉远端低灌注，造成局部脑组织发生缺血、缺氧性坏死。脑梗死的病因复杂，还有很多不明的病因，明确脑梗死的病因有助于判断预后、指导治疗和预防。

2 小续命汤的研究进展

小续命汤最早记载于汉魏两晋时期陈延之《小品方》[18],文中描述小续命汤：“治卒中风欲死，身体缓急，口目不正，舌强不能语，奄奄惚惚，精神闷乱，诸风服之皆验，不令人虚方”，被当时众医奉为“诸汤之要”。后小续命汤被录入孙思邈的《备急千金方·诸风》。该方由12味中药组成，分别是麻黄、防风、杏仁、芍药、川芎、防己、桂枝、附子、生姜、人参、黄芩、甘草。方中麻黄、防风、杏仁解表开腠理；芍药、川芎滋阴养血活血；防己消肿利水、怯风止痛;桂枝发汗解肌、温经通脉;附子助火补阳、驱风寒湿邪;人参扶正益气；黄芩泻火解毒、清热燥湿；甘草和中缓急，调和诸药，诸药合用，全方共奏祛风扶正、温经通络之效。随着药理和药代动力学的发展，小续命汤新的药效逐渐被挖掘，如抗缺血性脑损伤，抗阿尔茨海默病、降血脂、治疗类风湿性关节炎、治疗糖尿病周围神经病变、抗帕金森病等等。

2.1 抗缺血性脑损伤的作用 路畅等[19]采用插线法对健康雄性大鼠(Sprague-dawley，SD)进行造模、再灌注，并用Zea-Longa's级标准评分法评价各组SD脑缺血程度、通过系列行为学评价手段(Zea-Longa's级标准评分、改良神经功能缺损评分和转角实验)评定小续命汤有效成分组对局灶性脑缺血/再灌注大鼠恢复早期的神经保护作用。实验发现，给药第5天时小续命汤有效成分各给药组的神经功能明显恢复,脑梗死体积明显降低,并能减少大鼠缺血半暗带、丙二醛含量和一氧化氮合酶活力，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力，说明第5天是脑缺血大鼠起到神经保护作用的时间点，证实小续命汤有效成分组对局灶性脑缺血/再灌注大鼠损伤恢复早期起到神经保护作用。王月华等[20]研究小续命汤有效成分组对慢性缺血大鼠脑线粒体的作用，结果显示小续命汤有效成分组治疗慢性脑缺血大鼠脑能下降线粒体膜电位，增加细胞色素C释放增加，从而改善脑线粒体结构和功能的损伤。WANG等[21]报道小续命汤活性成分可改善大鼠慢性脑缺血所致的病理损伤，增加神经元数量，恢复神经元形态和分布正常水平，从而改善大鼠的学习记忆障碍。上述研究文献均证实小续命汤在神经功能恢复、减少脑梗死体积、调节脑内氧化应激水平、改善脑线粒体结构和功能的损伤等方面具有重要的作用。

2.2 抗阿尔茨海默病的作用 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统渐进性退行性疾病。李忠红等[22]采用液相色谱-质谱法分析小续命汤抗AD有效成分组中各成分的方法,对抗AD有效成分组进行鉴定结果显示,起作用的主要成分有升麻苷、黄芩苷、芍药苷、5-0-甲基维斯阿米醇苷、防己诺林碱与粉防己碱。王月华等[23]研究小续命汤240个连续组分对谷氨酸损伤、β淀粉样蛋白毒性、过氧化损伤的保护作用，而对β分泌酶活性的抑制作用,结果发现重新组合(L140，A3060，A100120)这3个组分可作为抗AD的有效成分组，主要是通过多组分、多靶点发挥抗AD作用。毛敬洁等[24]采用APP/PS1双转基因小鼠建立AD模型,小续命汤组予小续命汤灌胃3个月，结果发现小续命汤能有效改善APP/PS1基因鼠学习记忆能力，推测可能与减少大脑海马区Aβ沉积、降低星形胶质细胞活化有关。AD除了海马区神经细胞整体萎缩和脱落外,还有大量异常Aβ蛋白在细胞外的沉积，周围的星形胶质细胞会活化[25]。

随着老龄化的发展，AD的发病率逐年上升，但目前尚无特异性药物,小续命汤作为中药复方，具有多层次、多靶点、多环节特点，在治疗AD方面更能发挥多途径优势。上述研究显示，小续命汤抗AD有效成分较多，对谷氨酸和过氧化损伤、β淀粉样蛋白毒性等起保护作用。

2.3 降血脂作用 关建红等[26]给高胆固醇血症鹌鹑小续命汤灌胃，结果胆固醇和甘油三酯水平明显下降。武伟[27]采用不同的动物和不同的血脂测定方法研究由小续命汤方剂精制而成的调脂续命饮对调脂的影响，结果发现调脂续命饮调节血脂作用显著，并能明显上调肝组织的LDLR基因表达。沈玉娇[28]选取60例中经络风痰瘀阻证患者，对照组和治疗组给予常规治疗，治疗组加用涤痰熄风通络汤，涤痰熄风通络汤是在小续命汤基础上加减而成，结果显示发病3个月时，治疗组在调节低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇方面较对照组更优。目前对于小续命汤降血脂的研究报道较少，并存在一定的争议。主要在除老鼠外的小动物上开展，循证医学证据缺乏，在临床观察方面数量及质量有待进一步提高。随着生活水平的提高，高血脂的人群呈现多发、年轻化的趋势，今后研究可重点围绕该方面进行。

2.4 治疗类风湿性关节炎 邓伟等[29]运用内服小续命汤加减并配合功能锻炼治疗类风湿性关节患者39例，结果显示临床治愈7.7%，显效35.9%，总有效率为 92.3%。邓伟[30]选择类风湿性关节炎患者80例，观察加减小续命汤治疗该病的临床疗效，对照组使用双藤筋骨片，治疗组采用口服汤剂加减小续命汤治疗，结果显示，治疗组总有效率82.5%高于对照组总有效率70% (P<0.05)。赵一宇[31]用小续命汤为主治疗34例类风湿性关节炎患者，结果治愈12 例，好转18例，无效4例。雷明星等[32]选取46例类风湿性关节炎患者，对照组给予甲氨蝶呤治疗,治疗组给予加减小续命汤治疗,疗程为3个月，治疗组晨僵症状、关节疼痛指数、关节活动功能障碍指数、血沉指标较治疗前好转，治疗组总有效率91.67%，明显高于对照组77.27% (P<0.05)，说明加减小续命汤治疗类风湿性关节炎临床效果较好。上述文献均报道小续命汤能有效治疗类风湿性关节炎，说明小续命汤对于RA有一定疗效。但具体机制尚未见报道，值得深入研究。

2.5 治疗糖尿病周围神经病变 黄荣春等[33]观察小续命汤加减治疗76例糖尿病周围神经病变患者，结果发现加用小续命汤的治疗组的总有效率(84.21%)明显优于对照组(57.89%)(P<0.05)。刘臻华等[34]研究小续命汤联合硫辛酸对糖尿病周围神经病变患者的临床疗效，结果显示试验组中医证候积分(肢体麻木、疼痛、冰冷、烧灼，皮肤改变，心烦失眠，舌象，脉象等方面)明显低于对照组(P<0.05)，震动感觉阈值测定结果相较对照组亦有明显改善(P<0.05)。表明硫辛酸联合续命汤能够有效提高糖尿病周围神经病变患者的临床疗效和震动感觉敏感性。糖尿病常见的并发症之一是糖尿病周围神经病变，发病率约为10%～96%[35]，以凉、麻、痛、痿四大主症为临床特点，属于中医学“痹证”范畴，治疗应以活血通络为法。小续命汤治疗该病有效与其养血活血通络的组分密不可分。

2.6 其他 Mu等[36]通过帕金森病大鼠体内外实验发现黄芩苷可以显著改善6-OHDA诱导SH-SY5Y细胞凋亡，促进PC12细胞的神经突生长，增加6-OHDA组酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元。张金梅[37]观察发现小续命汤加减治疗257例中重度持续性变应性鼻炎患者，3年后在113例完整病例统计结果显示,显效49例,有效61例，无效3例，总有效率97.3%。李波等[38]指出小续命汤对颈椎病风寒痹阻证、气血亏虚证、湿热蕴结证、瘀血阻络证治疗有效，复发率低，该方能使松解慢性无菌性炎症疼痛所引起的肌肉、关节囊及韧带的挛缩,促进炎症吸收。严寒[39]观察小续命汤加减配合艾灸治疗面神经麻痹的疗效，结果示治疗组35例中痊愈26例，有效7例，无效2例，总有效率94.3% 优于对照组的72.0% (P<0.05 )，表明小续命汤治疗面神经麻痹优于单纯西药治疗。沈仕伟[40]发现运用甘姜苓术汤、身痛逐瘀汤、青娥丸等治疗腰痛病，疗效不佳，而从风邪角度运用小续命汤治疗腰痛病，疗效颇佳。小续命汤在帕金森病、鼻炎、颈椎病、面神经麻痹、腰痛病等方面疗效不错。为了推广小续命汤，还需大量实验和临床观察，尤其在发挥作用机制方面。

3 中药复方小续命汤防治脑梗死的作用机制

王月华等[41]用线栓法建立局灶性脑缺血大鼠模型，实验结果显示小续命汤有效成分组可显著改善神经症状障碍，减少脑梗死体积，升高丙二醛(MDA)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性、降低(超氧化物歧化酶SOD)活性，从而对局灶性脑缺血具有保护作用。Zhu等[42]研究发现小续命汤可增加短暂性脑缺血大鼠脑内海马CA1区存活的神经元密度，上调 Caspase-3和 Bcl-2的表达，抑制细胞凋亡，改善因缺血而导致的空间认知能力不足。Lan[43]等研究结果显示小续命汤能抑制MMP-9、MMP-2、VEGF的表达，减少脑梗死面积。程一升等[44]选择急性脑梗死患者106例进行临床观察，结果表明常规西药治疗加用小续命汤可降低SOD、MCP-1水平,提高BDNF水平,改善脑动脉供血和血流动力学,提高治疗疗效,促进神经功能复原。现代药理、药代研究[45]发现小续命汤能够恢复线粒体的氧化磷酸化水平、肿胀度及其损伤引发的凋亡程度，降低缺血性脑中风大鼠血清中NO活性及含量。小续命汤复方防治脑梗死的作用机制是多方面的，充分发挥了中药多靶点的优势。

4 小续命汤组分对脑梗死的治疗作用

小续命汤处方中的12味药含有生物碱类、苷类以及黄酮类等复杂成分。其中麻黄中含有麻黄碱与N甲基麻黄碱；杏仁中的主要物质是苦杏仁苷；白芍的主要成分是芍药苷；防风的成分是升麻苷和5O甲基维斯阿米醇苷；粉防己3个生物碱分别是防己诺林碱、粉防己碱和轮环藤酚碱；黄芩苷是从黄芩根中分离得到的一种天然黄酮类化合物；甘草苷为苷类成分,甘草素为黄酮类成分,它们都来自于甘草[46]，甘草酸二铵是甘草酸的一种形式，已被证实具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫力等药理作用[47]。侯绍章[48]通过动物实验发现甘草酸二铵通过下调NF-κB信号通路的表达,抑制缺血局部脑组织的炎症反应达到减轻小鼠脑缺血再灌注损伤,发挥脑保护的效果。Zhang[49]文中道黄芩苷可以阻止H2O2全身的细胞凋亡防止氧化应激，上调Bcl-2家族成员，减少细胞色素 C的释放，实现保护线粒体功能的作用。陈玉霞等[50]指出麻黄碱是α、β肾上腺素受体兴奋剂,能加快脑缺血大鼠运动功能恢复,促进BDNF表达,抑制神经细胞凋亡，加速神经重塑。

5 问题与展望

综上所述，小续命汤复方临床应用广泛，疗效颇佳，该复方及组分治疗脑梗死的作用机制多种多样，是值得推广和应用的中药良方。但目前对于小续命汤的体内药代动力学的研究仍不成熟，中药药效-药代之间的关系，配伍机制的研究较少，今后研究应把整体基础物质药效强度和药物代谢相结合，这样更有利于揭示小续命汤治疗脑梗死作用的机制，为小续命汤复方的临床应用提供科学依据。