流感病毒感染对不同人群肠道菌群的影响

李力，卢宏志，马丽，冯莉，张红，于营

秦皇岛市第一医院感染性疾病科，河北秦皇岛 066000

流感严重威胁人类的生命健康，至今仍然是人类常见的致死性传染病。流感病毒是呼吸道病毒，人类对流感病毒普遍易感，主要通过呼吸道传播。部分流感对象会出现明显的腹泻等胃肠反应的相关症状，发生率约为10%～20%，腹泻也是流感患者死亡的主要原因只之一，死亡对象腹泻发生率约为20%～30%[1]。另有报道显示，儿童流感更容易出现腹泻症状。肠道菌群与肠道免疫功能关系密切，肠道菌群紊乱的对象容易出现免疫受损、慢性肠道炎症，增加易感性[2]。理论上，流感病毒感染与肠道菌群紊乱互为因果，该文尝试就流感病毒感染对不同人群肠道菌群的影响的研究进展进行概述，现报道如下。

1 肠道菌群紊乱会增加流感病毒易感性、提高重症肺炎发生风险

肠道菌群紊乱，会使机体适应性免疫、固有免疫受损，降低机体对流感病毒清除作用。另有研究显示[3]，肠道菌群会抑制炎症细胞地激活、影响呼吸道抗病毒能力。小儿的肠道菌群不同于成人，还未形成成熟的肠道菌群定植，容易因免疫等因素出现肠道菌群紊乱，这可能是儿童容易受到流感病毒危害的原因之一。动物研究显示，肠道菌群紊乱会增加重症感染发生风险，肠道厌氧菌失调加重流感病毒感染小鼠肺部免疫病理损伤，这可能与肠道菌群紊乱引起的血液中的炎性因子水平增加有关[4]。炎症因子会参与免疫损害，加重流感病毒对组织的损害。从这一角度来看，盲目地应用抗生素，可能会引起肠道菌群紊乱，不利于肺炎地康复，理论上选择静脉用药可能更为理想，需要口服用药的对象，也需要考虑药物对肠道菌群的影响，如甲硝唑对肠道厌氧菌的影响较大，极易引起菌群紊乱，应避免滥用[5]。

2 流感病毒对肠道菌群的影响

2.1 流感病毒对小儿的肠道菌群影响

儿童的肠道菌群与成人基本一致，但是稳定性较差，类杆菌、消化球菌和双歧杆菌占据最大的比例，其中双歧杆菌发挥重要的作用，其能够促进儿童生长发育，刺激营养吸收、提高免疫力，这与儿童正处于生长发育旺盛期有关[6]。但小儿的胃肠道屏障功能并不稳定，生物代谢速度快，容易受到病毒感染的影响。

在感染情况下，机体能量消耗速度快，肠道可能因此缺氧缺血表现爱你，肠道黏膜上皮细胞功能受损，与上皮细胞肠道细菌紧密连接被打破，无法发挥患者肠道黏膜阻挡致病菌作用[7]。流感病毒还可能通过肠道直接入侵胃肠道，竞争性抑制微肠道益生菌的生长繁殖，从而抑制益生菌发挥作用，增加致病菌生长风险形成恶性循环[8]。流感病毒感染会影响儿童的免疫功能，儿童感染后更容易出现免疫功能紊乱，而肠道黏膜是免疫系统之间和机体外环境的主要界面，肠黏膜每日接触大量的抗原。流感病毒引起的免疫功能紊乱，会损害肠道黏膜的功能，增加细菌在肠道中定植，肠道淋巴组织改变。流感病毒感染，会间接影响儿童的食欲，儿科感冒对象的属于明显减少，进食的减少会减少肠道蠕动，进而影响胃肠道黏膜屏障功能，增加肠道菌群紊乱风险[9]。

流感病毒感染，还容易影响植物神经、内分泌功能紊乱，引起胃肠道动力激素分泌紊乱，进一步导致胃肠运动减慢。胃肠道运动减弱，会削弱肠道的机械屏障，增加内容物瘀滞、细菌在胃肠道黏膜上定植以及黏附的风险[10]。胃肠道运动减少，胃肠道分泌的胃酸、胆汁、消化酶等化学物质也会明显减少，化学屏障功能受损，如胃酸能够杀灭胃肠道细菌，胆汁能够与内毒素结合，降解内毒素分子，黏膜可以润滑肠黏膜，保护肠道免受机械、化学损伤[4]。感染会导致胃肠道动力激素分泌紊乱，从而影响激素的维持胃肠道菌群稳定中的价值。

流感病毒还可能会导致机体处于慢性炎症状态，引起氧化应激反应。大量的自由基产生会氧化肠道组织中的游离的羧基，导致 ATR 含量迅速下降，Na＋-K＋-ATPase、Ca2＋-ATPase活性下降，引起运动性肠道功能紊乱，进而影响肠道菌群[11]。流感病毒感染还容易使患病小儿处于应激状态，会使机体内脏产热、缺血，肠道上皮间连接蛋白受损，肠腔内毒素入血，从而产生一系列的免疫应答，引起炎症级联反应，干扰上皮屏障功能，加重肠道炎症[12]。各种炎症因子会进一步损伤肠黏膜屏障功能，提高肠黏膜通透性，进而影响肠道菌群稳定状态。这也是重症肺炎容易伴有肠道菌群紊乱的重要原因之一[13]。

2.2 流感病毒对中青年人的肠道菌群影响

中青年人的肠道结构较复杂，同时也非常稳定，肠道菌群非常的稳定，且这种稳定可持续很多年，来源于硬壁菌门、拟杆菌门的已知的优势菌属构成肠道菌群。中青年人因机体抵御感染、清除病原体的能力更强，除重症的对象，普通中青年人感染流感病毒，肠道菌群非常稳定，出现紊乱的风险较低[14]。

2.3 流感病毒对老年人的肠道菌群影响

老年肠屏障功能的减弱、胃酸分泌的减少及自身免疫功能的下降，肠道内整体菌群的数量会降，拟杆菌、乳杆菌或双歧杆菌数量的减少，可分解纤维素的瘤胃球菌属几乎消失，链球菌、肠杆菌、葡萄球茵等腐败菌数量明显增加[15]。在感染流感病毒后，受到机体炎症反应、应激、肠道蠕动减弱等病理因素作用，肠道菌群更容易出现紊乱，腐败菌占比会显著上升，双歧杆菌进一步减少，这也是老年人感染流感病毒后容易出现便秘等症状的重要原因之一[16]。

2.4 流感病毒对特殊病理状态人群肠道菌群影响

肠道菌群影响因素较多，特殊病理状态下，会出现显著的改变，肝硬化、急性胆囊炎、糖尿病、尿毒症等疾病对肠道菌群都会产生显著影响，同时肠道菌群紊乱也会提高原发疾病相关并发症发生风险[17]。如有报道显示大肠杆菌可降低上皮细胞间E-钙粘蛋白和ZO-1表达，降低细胞间粘结力，破坏上皮屏障的完整性，菌群紊乱会影响倡导免疫环境，导致IgA双体和组配的sIgA能力下降，B淋巴细胞分泌免疫球蛋白减少，增加细胞、毒素的易位[18-19]。长期肠道菌群紊乱，会出现毒素累积，引起肠道黏膜酸中毒、ATP消耗增加，产生过量的自由基，引起肠道黏膜层损失、肌层萎缩，造成运动性肠道功能紊乱。肠道微生态环境改变相关肠道上皮间连接蛋白受损、肠腔内毒素入血，会引起免疫应答，增加细胞凋亡，削弱肠黏膜屏障功能[20]。以肝硬化为例，肠道菌群紊乱可能会导致肝脏损伤、肝功能障碍加重,从而产生恶性循环，同时内毒素数量增加,细菌及内毒素易位,最终引发肠源性内毒素血症,内毒素损害肝细胞以及干扰肝脏排泄功能,从而引发肝脏损伤，肝脏病变恶化程度加快，一旦累及的毒素超过肝脏的代谢能力,便可能引起肠源性感染,诱导肝病并发症。大量meta分析显示，人为的补充微生态制剂治疗肝硬化、功能性腹泻、便秘、病毒性肠炎的疗效肯定，都可以增进疗效。益生菌可以补充肠道益生菌的含量，使益生菌产生数量优势，发挥生物学作用，有助于维持肠道黏膜屏障功能。从疾病管理的角度来看，肝硬化等特殊病理状态的对象，需要积极预防流感病毒感染，以维持稳定的肠道微生态环境，避免肠道菌群紊乱，加重病情[21]。理论性一次流感可能导致终身疾病控制成果付诸东流。仍然以肝硬化为例，流感病毒感染诱发的肠道菌群紊乱，会造成肝损伤、诱发病毒肝炎活动。

总而言之，特殊病理状态人群普遍存在肠道菌群紊乱，肠道菌群紊乱反过来会提高原发疾病相关并发症发生风险。流感病毒感染会加重肠道菌群紊乱，不利于原发疾病的控制，出现腹泻等伴随症状的风险更高。

3 流感病毒感染患者肠道菌群检测的临床意义

前文系统性的概述了流感病毒感染对不同人群肠道菌群的影响，其中小儿、特殊病理状态人群感染流感病毒容易诱发或加重肠道菌群紊乱，肠道菌群紊乱反过来又会影响流感病毒感染、原发疾病，增加并发症发生风险，人为的补充双歧杆菌可以使患者获益。因此开展肠道菌群检测，一定程度上可以反映流感病毒感染疾病严重程度，指导强化治疗地开展，可作为微生态制剂治疗的依据。对于特殊病理状态对象，进行肠道菌群检测，可作为原发病的二级管理依据，若肠道菌群紊乱，则需要加强原发病的管理。调节胃肠道菌群是否能够预防流感病毒感染有待商榷，从效价的角度来看，主动补充微生态制剂调节肠道菌群，效价比并不好，存在药物滥用风险。对于重症感染的对象，进行菌群检测，指导抗生素的选择，对于感染的控制也有重要意义。

4 小结

流感病毒感染与肠道菌群紊乱可互为因果，肠道菌群紊乱会增加流感病毒易感性，肠道菌群紊乱反过来又会影响流感病毒感染、原发疾病，增加并发症发生风险。